網膜芽細胞腫の遺伝とRB1遺伝子変異の発症リスクと検査

網膜芽細胞腫の遺伝

両親の遺伝子検査を省くと第2子の発症率50%を見逃す。

網膜芽細胞腫の遺伝とRB1遺伝子変異の発症確率

網膜芽細胞腫は小児の眼球内に発生する悪性腫瘍であり、主にRB1遺伝子の変異が原因で発症します。この疾患はおよそ出生数15,000人から20,000人に1人の割合で見られる稀な小児がんです。数字で言えば、毎年日本国内で約70人から80人の子どもが新たに診断される計算になります。つまりRB1遺伝子の異常です。この遺伝子は細胞の異常な増殖を抑える働きがあり、がん抑制遺伝子として知られています。

（正確な変異パターンを見逃して家族への遺伝リスクを予測できない事態）→（遺伝の有無を確定させて最適な治療・管理方針を立てるために）→（臨床遺伝専門医が在籍する医療機関での遺伝子検査を検討してください）。遺伝子検査が基本です。専門医による正確な診断があれば、患者の将来のリスク管理が格段にスムーズになります。

網膜芽細胞腫の遺伝について考えるとき、患者が遺伝性の変異を持っているかどうかが極めて重要になります。遺伝性の網膜芽細胞腫の場合、親から変異したRB1遺伝子を受け継ぐケースと、受精卵の段階で新たに突然変異が起こるケースがあります。意外ですね。後者の突然変異のケースであっても、その患者自身は全身の細胞にRB1遺伝子の変異を持っている状態となります。したがって、将来的にその患者が自分の子どもに変異を引き継ぐ確率は50%となります。

親から変異を引き継いだ場合、片親が保因者であれば子どもが網膜芽細胞腫を発症する確率は約45%に達します。この50%という確率は、コインの裏表を当てるのと同じくらい高い確率だと言えます。どういうことでしょうか？これは常染色体優性遺伝という形式をとるため、たった1つの変異遺伝子を受け継ぐだけで発症リスクが急激に跳ね上がるからです。そのため、遺伝子レベルでの詳細な解析が求められます。

（遺伝確率の計算が複雑で患者家族に口頭だけでは説明しづらい場面）→（視覚的にわかりやすく確率やリスクの推移を伝えるために）→（家系図作成ソフトや遺伝カウンセリング用の説明補助ツールを活用してみてください）。これは使えそうです。複雑な確率の計算や遺伝のメカニズムも、図解を用いることで患者家族の理解度を大きく高めることができます。

網膜芽細胞腫の発症メカニズムは「ツーヒットセオリー」という理論で説明されることが多いです。細胞内にある2つのRB1遺伝子のうち、両方が機能しなくなることで初めて網膜の細胞ががん化を始めます。遺伝性の場合は、生まれた時からすでに1つ目の遺伝子が機能していない状態にあります。早期発見が原則です。成長の過程で残りの1つが偶発的に変異するとすぐに腫瘍が形成されるため、発症年齢が非常に早いという特徴があります。

生後数ヶ月から1年以内に発症することが多く、症状としては瞳孔が白く光る「白色瞳孔」や斜視がよく見られます。白色瞳孔は、カメラのフラッシュをたいて写真を撮った際に、猫の目のように白く反射することで気づかれることがよくあります。これは網膜に腫瘍が存在している確固たるサインです。知識の共有は必須です。この初期症状を見逃さないことが、視力を温存できるかどうかの重大な分かれ道になります。

小児がん情報ネットワークの網膜芽細胞腫に関する詳細な発症確率や機序についての解説が参考になります。

国立がん研究センター がん情報サービス 網膜芽細胞腫

網膜芽細胞腫の遺伝による両眼性と片眼性のリスク

網膜芽細胞腫には、片方の目だけに腫瘍ができる片眼性と、両方の目に腫瘍ができる両眼性の2つのタイプが存在します。一般的に、両眼性の網膜芽細胞腫はほぼ100%が遺伝性であり、生殖細胞系列のRB1遺伝子変異を持っています。両眼性の場合はどうなるんでしょう？この場合、全身のすべての細胞がすでに1つの遺伝子変異を抱えているため、両方の目でツーヒット目が起こりやすくなります。

片眼性の場合、約85%は非遺伝性であり、特定の眼の細胞でのみ2つの遺伝子変異が起こった結果として発症します。しかし、残りの約15%の片眼性患者は、両眼性と同じく全身にRB1遺伝子変異を持つ遺伝性であることがわかっています。それで大丈夫でしょうか？片眼性だからといって非遺伝性であると早合点してはいけないという点が、医療従事者にとって非常に重要なポイントとなります。

（片眼性だから遺伝性ではないと誤認して家族の検査を怠るリスク）→（潜在的な遺伝性の可能性を確実に評価するために）→（片眼性の患者に対してもRB1遺伝子の血液検査の実施を推奨するフローを院内で構築してください）。正しい知識なら問題ありません。これにより、遺伝性であった場合のもう片方の眼での発症や、次子への遺伝リスクを正確に把握することができます。

両眼性の患者は片眼性の患者に比べて発症時期が早く、平均して生後約12ヶ月前後で診断されることが多いです。一方、非遺伝性の片眼性患者は、平均して生後24ヶ月程度と少し遅れて診断される傾向にあります。つまり進行スピードが異なります。この1年という発症時期の差は、遺伝子変異が全身の細胞に及んでいるか、局所的なものかの違いから生じています。

遺伝性の網膜芽細胞腫のリスクを評価する際、両眼性であれば親戚や兄弟姉妹への影響も強く疑わなければなりません。もし患者が両眼性であった場合、その親が変異を持っている可能性や、兄弟姉妹がすでに腫瘍を発症し始めている可能性もあります。厳しいところですね。そのため、患児本人だけでなく、家族全体の眼底検査や遺伝子解析を含めた包括的なスクリーニングが不可欠となります。

（兄弟姉妹へのスクリーニングが漏れて発症が進行してしまう事態）→（家族内の未発症者を迅速に特定し早期治療につなげるために）→（小児眼科と連携した家族向けの定期眼底検査プログラムの導入を検討してください）。結論は定期検診の徹底です。定期的な眼底検査を行うことで、万が一腫瘍が発生しても、レーザー治療などの負担の少ない初期治療で対応できる可能性が高まります。

両眼性の網膜芽細胞腫の治療では、両方の眼球を摘出しなければならない最悪の事態を避けるための治療戦略が求められます。化学療法で腫瘍を縮小させた後に、局所療法を組み合わせて視力と眼球の温存を目指すのが現在の主流です。眼球の温存は重要ですね。特に、眼動脈内に直接抗がん剤を注入する選択的眼動脈注化学療法は、高い効果と全身への副作用の軽減を実現しています。

小児眼科学会が提供する、両眼性と片眼性の遺伝的背景の違いや治療方針のガイドラインが役立ちます。

日本小児眼科学会 網膜芽細胞腫について

網膜芽細胞腫の遺伝子検査と遺伝カウンセリングの基本

網膜芽細胞腫の診断と将来の家族計画において、RB1遺伝子検査は非常に重要な役割を果たしています。遺伝子検査は患者から採血した血液を用いて行われ、DNAの配列を詳細に解析してRB1遺伝子に変異があるかを確認します。解析には数週間から数ヶ月の時間がかかります。この結果によって、患者本人の治療方針の決定や、家族内での発症リスクの正確な推定が可能になります。

遺伝子検査を実施する上で絶対に欠かせないのが、検査前後に行われる専門家による遺伝カウンセリングの存在です。遺伝情報は患者本人だけの問題ではなく、親や兄弟、そして将来の子どもにまで影響を及ぼす究極の個人情報です。影響は広範囲に及びます。そのため、検査の目的や結果がもたらす意味、心理的な影響について、患者家族が十分に理解し納得した上で検査に進む必要があります。

（遺伝子検査の結果にショックを受け家族が心理的パニックに陥るリスク）→（不安を和らげ建設的な今後の見通しを立ててもらうために）→（認定遺伝カウンセラーと連携した心理的サポート体制を検査前から案内してください）。精神的なケアは必須です。時間をかけた丁寧なカウンセリングによって、家族は自責の念から解放され、前向きに治療やリスク管理に取り組めるようになります。

遺伝子検査の結果、患者がRB1遺伝子の生殖細胞系列変異を持っていることが判明した場合、両親の遺伝子検査も検討されます。もし両親のどちらかが同じ変異を持っていれば、第2子以降も50%の確率で網膜芽細胞腫を発症することになります。非常に高い確率です。一方で、両親には変異がなく患者の代で新しく起きた突然変異であれば、第2子以降の発症リスクは数%程度まで劇的に下がります。

しかし、両親の血液検査で変異が見つからなかったとしても、発症リスクが完全にゼロになるわけではない点に注意が必要です。親の生殖細胞の一部にだけ変異が存在する「生殖細胞モザイク」という現象が、数%の確率で起こり得るからです。両親が陰性の場合はどうなるんでしょう？このモザイク現象がある場合、通常の血液検査では変異を検出できないため、第2子にも遺伝するリスクが残ってしまいます。

（血液検査が陰性だったからと安心し第2子の眼底検査を全く行わない事態）→（生殖細胞モザイクによる予期せぬ発症を早期に発見するために）→（両親が陰性であっても第2子誕生後は念のため小児眼科でのスクリーニングを推奨してください）。モザイクに注意すれば大丈夫です。万が一の事態に備えておくことで、取り返しのつかない視力障害や生命の危機を回避することができます。

遺伝カウンセリングでは、将来子どもを持つ際の選択肢として、着床前遺伝学的検査（PGT-M）に関する情報提供が行われることもあります。これは体外受精を行った受精卵の段階でRB1遺伝子の変異を調べ、変異のない受精卵を子宮に戻すという高度な生殖医療技術です。いいことですね。倫理的な課題も多く含みますが、遺伝性疾患を抱える家族にとっては、次世代への遺伝を防ぐための切実な選択肢の一つとなっています。

遺伝医学会による遺伝カウンセリングの意義と、RB1遺伝子検査の手続きに関する指針が記載されたページです。

KEGG PATHWAY: Retinoblastoma - Homo sapiens (human)

網膜芽細胞腫の遺伝と二次がん発症の長期的な注意点

遺伝性の網膜芽細胞腫の患者にとって、眼の腫瘍の治療が成功した後も、生涯にわたって注意すべき重大なリスクが存在します。それが、成長後や成人後に眼以外の部位に全く新しいがんが発生する「二次がん」の脅威です。RB1遺伝子は全身の細胞でがんの発生を抑えるブレーキの役割を果たしているため、このブレーキが壊れている遺伝性の患者は、全身のどこでもがんができやすい状態にあります。これは避けられない事実です。

特に発症リスクが高い二次がんとして、骨肉腫や軟部肉腫、メラノーマなどの皮膚がんがあげられます。統計によると、遺伝性の網膜芽細胞腫の患者が50歳までに何らかの二次がんを発症する確率は約30%から40%にも達します。痛いですね。これは健康な人ががんになる確率と比較して非常に高い数字であり、一度がんを克服した患者にとって大きな精神的負担となります。

（眼の治療が終わったことで安心して全身の健康状態のチェックを怠るリスク）→（二次がんの初期サインを見逃さず迅速に治療を開始するために）→（患者向けの長期フォローアップ手帳や健康管理アプリを導入して日々の体調変化を記録させてください）。記録をつけるのが原則です。わずかな体調の異変やしこりなどに早く気づくことで、二次がんが進行する前に対処できる可能性が高まります。

さらに、過去に行われた網膜芽細胞腫の治療内容自体が、二次がんの発症リスクを増大させてしまうケースがあります。かつて主流であった眼球周辺への放射線治療は、照射された部位の細胞のDNAにダメージを与え、数十年後に頭頸部の肉腫などを引き起こす大きな原因となることが分かっています。放射線はリスクを伴います。そのため、現在では放射線治療は極力避けられ、化学療法や局所療法への転換が強く推奨されています。

また、日常生活の中での環境要因にも人一倍気をつける必要があります。例えば、紫外線の浴びすぎは皮膚がんのリスクを高めるため、遺伝性網膜芽細胞腫の患者は日焼け止めの使用や帽子をかぶるなどの徹底した紫外線対策が不可欠です。紫外線対策は必須です。健康な人にとっては単なる日焼けで済むことでも、RB1遺伝子変異を持つ患者にとっては取り返しのつかないがんの引き金になりかねないからです。

（日常生活での発がんリスク因子を軽視して無防備に生活してしまう事態）→（生活習慣からの発がんリスクを極限まで低減させるために）→（患者とその家族に紫外線対策グッズや禁煙の重要性をまとめた生活指導パンフレットを配布してください）。これなら問題ありません。患者自身が自分の体質を深く理解し、生涯にわたって自己防衛する意識を持たせることが、二次がん予防の最大の鍵となります。

医療従事者としての役割は、眼の腫瘍を治して終わりではありません。小児科、眼科、腫瘍内科などが連携して、患者が大人になっても継続して全身の健康状態を監視する「長期フォローアップ外来」の体制構築が求められています。生涯にわたる支援が必要です。患者が成人して親元を離れた後も、自分の病歴とリスクを理解し、主体的に健康管理ができるように教育していくことが私たちの使命です。

網膜芽細胞腫経験者の長期フォローアップと二次がんのスクリーニングに関する具体的な指針が示されています。

日本小児がん研究グループ 網膜芽細胞腫