プラスミンと血栓溶解酵素の働きと機能

プラスミンと血栓溶解システム

プラスミンの基本構造と分子特性

プラスミンは血栓溶解の中心的役割を担うセリンプロテアーゼであり、フィブリンを特異的に分解する酵素として機能する 。このタンパク質分解酵素は、リシン残基とアルギニン残基のカルボキシル側のエステル結合を加水分解する特性を持ち、血栓の主成分であるフィブリンを効率的に溶解する 。プラスミンの分子量は約92,000ダルトンであり、血漿中濃度は約1.2-2 µMで維持されている 。
参考）https://jsth.medical-words.jp/words/word-311/

 

プラスミンの構造は、N末端から順にPAN領域、5個のクリングル領域（K1-K5）、およびセリンプロテアーゼ領域から構成される複雑な立体構造を持つ 。これらの領域間の相互作用により、らせん状の立体構造が形成され、酵素活性と基質特異性が決定される。特にクリングル領域は、フィブリンとの結合に重要な役割を果たし、プラスミンがフィブリン表面を移動しながら分解を進める機構を可能にする 。
参考）https://square.umin.ac.jp/transfusion-kuh/related/fibrinolysis/index.html

 

プラスミンは主に肝臓で合成され、半減期は2.2日という比較的長い安定性を示す 。この酵素は胚発生、組織のリモデリング、腫瘍浸潤、炎症などにおいてもタンパク質分解因子として重要な機能を発揮する 。血液凝固研究やタンパク質解析において広く利用されており、生体内の恒常性維持に不可欠な存在である。
参考）https://labchem-wako.fujifilm.com/jp/product/detail/W01W0116-2423.html

 

プラスミノゲン活性化のメカニズムと制御

プラスミンは血液中では不活性な前駆体であるプラスミノゲンとして存在し、必要に応じて活性化される精密な制御システムを有している 。プラスミノゲンから活性型プラスミンへの変換は、主に組織プラスミノゲンアクチベーター（t-PA）によって行われ、Arg561-Val562間の限定分解により実現される 。
参考）https://www.toho-u.ac.jp/sci/bio/column/0802.html

 

t-PAは血管内皮細胞で合成される分子量約70kDaの糖タンパク質であり、フィブリンに対する高い親和性を持つセリンプロテアーゼである 。一本鎖t-PA（sct-PA）として産生され、プラスミンによる限定分解により二本鎖t-PA（tct-PA）へと変換される 。興味深いことに、プロエンザイムである一本鎖形態でも二本鎖形態の約10分の1の酵素活性を保持している。
参考）https://square.umin.ac.jp/transfusion-kuh/related/tPA/index.html

 

プラスミノゲン活性化は主にフィブリン表面で効率的に進行し、流血中での活性化は制限される巧妙なシステムが構築されている 。フィブリンと結合することでプラスミノゲンの立体構造がclosed formからopen formへと変化し、t-PAによる活性化が促進される 。この機構により、血栓部位での選択的なプラスミン生成が可能となり、全身への影響を最小限に抑えている。

プラスミンによる血栓溶解反応の詳細

プラスミンによる血栓溶解反応は、フィブリンの特異的分解を通じて血管内の血栓を除去する生理的プロセスである 。プラスミンはクリングルドメインのリジン結合部位を介してフィブリンのC-端リジン残基と結合し、フィブリン表面を移動しながら分解を進める 。分解過程で新たなC-端リジン残基が出現し、これが足場となって更なるプラスミノゲンの集積と活性化が促進される。
参考）https://www.kango-roo.com/learning/2220/

 

血栓溶解システムには精密な制御機構が備わっており、プラスミンの活性はα2-アンチプラスミン（α2-AP）によって厳格に調節される 。α2-APはプラスミン活性を阻害するとともに、プラスミノゲンのフィブリンへの集積を抑制することでプラスミン産生も制御する 。この二重の制御機構により、血栓溶解反応の適切なバランスが維持される。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjsth/34/3/34_2023_JJTH_34_3_299-303/_article/-char/ja/

 

線溶系の活性化は時間的・空間的に厳密に制御されており、フィブリン表面上のプラスミンは不活化を受けにくい一方、流血中に遊離したプラスミンは速やかに不活化される 。この選択性により、必要な部位での血栓溶解を実現しながら、不適切な部位でのフィブリノゲン分解を防いでいる。プラスミンによるフィブリン分解産物（FDP）は血液検査マーカーとして臨床診断に活用されている。

プラスミン異常に関連する疾患と症状

α2-アンチプラスミンの先天的欠乏症では、プラスミン活性の過剰により特徴的な出血傾向を示す 。この疾患では一旦止血が起こっても、しばらくして止血部位からの再出血を呈することが特徴的で、歯科・外科処置および外傷後の出血が頻繁に報告される 。症状が重篤な場合は軟部組織血腫、歯肉出血、関節内出血なども認められ、損傷治癒の遅延も生じる。
参考）https://jsth.medical-words.jp/words/word-3370/

 

女性患者では月経過多や月経の遷延、流産や早産などの産科出血合併症が頻発し、新生児では臍帯出血も観察される 。興味深いことに、ホモ欠損症のみならずヘテロ欠損症でも術後の再出血などの出血傾向を呈する場合があり、純粋な劣性遺伝形式ではないことが判明している。この疾患は極めて稀で、これまで十数家系の報告があるのみである。
出血性線溶異常症では、軽微な外傷や月経時などの少量の失血後に予期せぬ大出血が起こることが最も特徴的な症状となる 。原因となる因子によって症状の現れ方は異なるが、プラスミン系の異常は血液凝固バランスの破綻を引き起こし、日常生活に重大な支障をもたらす可能性がある。
参考）https://genetics.qlife.jp/diseases/hemorrhagic-fibrinolytic

 

プラスミンとアルツハイマー病の意外な関係

近年の研究により、プラスミン系がアルツハイマー病の発症メカニズムに深く関与していることが明らかになっている 。プラスミノゲンアクチベータ-プラスミン（PA-Plm）系の抑制により、アミロイドβタンパク質のクリアランス（除去）が破綻し、これがアルツハイマー病の発症や病態進展の重要な要因となることが証明された 。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjsth/31/4/31_2020_JJTH_31_4_381-387/_pdf/-char/ja

 

アルツハイマー病患者の脳では、PA-Plm系の機能低下によりアミロイドβの蓄積が加速し、さらにフィブリノゲン/フィブリンの沈着も認められる 。この発見は、プラスミン系が単なる血栓溶解因子ではなく、脳の恒常性維持や神経保護にも重要な役割を担っていることを示している。PA-Plm系は神経可塑性や記憶形成、神経細胞の生存に対して促進作用と抑制作用を併せ持つ。
興味深いことに、カルパインという酵素がアミロイド蓄積に伴う神経傷害を促進するだけでなく、アミロイド蓄積自体も加速することが判明している 。この研究成果により、カルパイン阻害剤を用いたアルツハイマー病の画期的治療法開発の可能性が示唆されており、プラスミン関連研究の新たな応用分野として注目されている。
参考）https://www.qst.go.jp/site/qms/1723.html

 

 

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