カルシウムチャネルの種類と機能の基礎知識

カルシウムチャネルの種類と機能

カルシウムチャネルの電位依存性の特徴と分類

電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）は、膜電位の脱分極によって開口するイオンチャネルで、細胞外のカルシウムイオンを選択的に細胞内へ透過させます。これらのチャネルは活性化電位の違いによって高電位活性化型（HVA）と低電位活性化型（LVA）に大別されます。
参考）https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%82%B7%E3%82%A6%E3%83%A0%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB

 

高電位活性化型にはL型、N型、P/Q型、R型が含まれ、大きな脱分極（約-20mV）によって活性化されます。一方、低電位活性化型のT型は小さな脱分極（約-60mV）で活性化し、わずかな膜電位変化で機能するため、前述のHVAとは異なる生理的役割を担います。
参考）http://byoutaiseiri.kenkyuukai.jp/images/sys%5Cinformation%5C20110304141052-81B83E59607896E5F806508E38B087CC28ECC3C9C242C4AE9A8C5346009BA7B3.pdf

 

これらのチャネルは、神経細胞や筋細胞などの興奮性細胞に存在し、神経伝達物質放出、筋収縮、遺伝子発現など多様なカルシウム依存性細胞応答を制御する重要な分子です。
参考）https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E9%9B%BB%E4%BD%8D%E4%BE%9D%E5%AD%98%E6%80%A7%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%82%B7%E3%82%A6%E3%83%A0%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB

 

カルシウムチャネルの主要なL型とN型の役割

L型カルシウムチャネルは高血圧治療で最も重要な標的であり、主に血管平滑筋に存在して血管収縮を制御します。心筋細胞においてはCav1.2が全心室で発現し、Cav1.3が房結節や房室結節で特異的に発現しています。L型チャネルは心筋収縮に直接関与し、収縮力の調節に重要な役割を果たします。
参考）https://ubie.app/byoki_qa/clinical-questions/high-blood-pressure101

 

N型カルシウムチャネル（Cav2.2）は主に神経系に分布し、シナプス伝達における神経伝達物質放出の主要なカルシウム供給源として機能します。心臓支配の交感神経終末にも発現し、心臓の自律神経制御に関与しています。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/121/4/121_4_211/_pdf

 

L型とN型の協調的な働きにより、心血管系の正常な機能が維持されており、これらのチャネルの機能異常は循環器疾患の重要な病態機序となります。
参考）https://www.mdpi.com/2073-4409/11/6/943/pdf

 

カルシウムチャネルのT型の特殊な生理機能

T型カルシウムチャネル（Cav3.1、Cav3.2、Cav3.3）は低電位活性化型チャネルとして独特の電気生理学的特性を持ちます。早い不活性化、遅い脱活性化、微小な単一チャネルコンダクタンスが特徴で、心臓のペースメーカー機能に重要な役割を果たします。
参考）https://www.mnc.toho-u.ac.jp/v-lab/shinkin/efonidipine/efonidipine-1.html

 

興味深いことに、T型チャネルは通常の心筋収縮にはほとんど関与せず、主にペースメーカー細胞の自動能に寄与します。このため、T型チャネル遮断作用を持つカルシウム拮抗薬は、心収縮力を抑制することなく徐脈作用を発揮できるという治療上の利点があります。
参考）https://www.mnc.toho-u.ac.jp/v-lab/shinkin/efonidipine/efonidipine-3.html

 

病態時においては、肥大心や血管新生時の増殖細胞にT型チャネルが多量発現し、細胞増殖や組織リモデリングに関与することが報告されています。また、T型チャネルの機能異常はてんかんや神経障害性疼痛と関連付けられており、新たな治療標的として注目されています。
参考）https://www.natureasia.com/ja-jp/nature/highlights/101555

 

カルシウムチャネルのストア作動性流入機構の重要性

ストア作動性カルシウム流入（SOCE：Store-Operated Calcium Entry）は、細胞内カルシウム貯蔵庫の枯渇によって活性化される独特のカルシウム流入経路です。この機構では、小胞体のカルシウムセンサーであるSTIM1（Stromal Interaction Molecule 1）が、細胞膜のOrai1チャネルと相互作用して四量体を形成し、活性化開口します。
参考）http://gakui.dl.itc.u-tokyo.ac.jp/cgi-bin/gazo.cgi?no=124041

 

SOCEは免疫細胞における主要なカルシウム流入経路として機能し、抗原受容体の活性化下流で誘導されます。持続的な細胞内カルシウム濃度上昇により転写因子NFATを活性化し、免疫応答の調節に必須の役割を担います。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/137/5/137_5_202/_pdf

 

近年の研究では、神経細胞や筋細胞でもSOCEが確認され、心不全などの病態時にはSOCE制御因子SaRAFの異常が心疾患の発症や悪化に関与することが明らかになっています。SOCEの異常は細胞内カルシウムシグナルの破綻を引き起こし、様々な疾患の病態形成に深く関わっています。
参考）https://www.ompu.ac.jp/u-deps/pha/pdf/yokoe-1.pdf

 

カルシウムチャネル異常と現代医療への応用展開

カルシウムチャネルの機能異常はチャネロパチーと呼ばれる疾患群を形成し、神経系、循環器系、呼吸器系、内分泌系の幅広い疾患に関与します。特に心血管系では、長QT症候群、ブルガダ症候群、カテコラミン誘発性多形性心室頻拍などの不整脈疾患において、カルシウムチャネルの遺伝的変異が重要な病因となります。
参考）https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3935107/

 

遺伝子変異研究では、P/Q型チャネル遺伝子変異を持つtotteringやleanerマウスで運動失調やてんかん発作が観察され、プルキンエ細胞の電流密度低下が神経細胞の大量死を引き起こすことが示されています。これらの知見は、カルシウム恒常性維持の重要性を実証しています。
参考）https://ja.wikipedia.org/wiki/P%E5%9E%8B%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%82%B7%E3%82%A6%E3%83%A0%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB

 

現在の治療応用では、L型チャネル選択性のアムロジピンから、T型・N型も阻害するアゼルニジピン、シルニジピン、ベニジピンまで多様なカルシウム拮抗薬が開発されています。特に冠攣縮性狭心症ではベニジピンが、腎保護効果を期待する場合はシルニジピンが選択されるなど、疾患特性に応じた使い分けが進んでいます。さらに、第2相臨床試験段階のT型チャネル阻害薬は、てんかんや神経障害性疼痛の新規治療選択肢として期待されています。
参考）https://chinen-heart.com/blog/ccb/