核酸アナログ製剤一覧｜種類・作用機序・耐性と選択の実際

核酸アナログ製剤一覧｜種類・作用・耐性・選択の全貌

ALT・HBV DNAが正常化しても、自己判断で中止すると肝不全で死に至ることがあります。

核酸アナログ製剤とは何か：B型肝炎治療での位置づけ

核酸アナログ製剤は、B型肝炎ウイルス（HBV）の増殖に不可欠な逆転写酵素（HBV DNAポリメラーゼ）を阻害する経口薬です。 天然の核酸（デオキシヌクレオシド）に構造が類似した化合物で、ウイルスDNA合成の過程に「偽の材料」として取り込まれることでDNA鎖の伸長を停止させます。 pharmacista(https://pharmacista.jp/contents/skillup/academic_info/liver/2878/)

B型肝炎の抗ウイルス治療にはインターフェロン注射薬と核酸アナログ内服薬の2本柱がありますが、両者の特性は大きく異なります。 インターフェロンは投与期間（24〜48週）が設定されているのに対し、核酸アナログ製剤は原則として投与期間の上限が設けられていません。 つまり、一度始めたら長期・終生にわたる管理が前提になるということですね。 naruhodo-kanen(https://www.naruhodo-kanen.jp/treatment/b_progress.html)

核酸アナログ製剤はHBVを「根絶」するわけではありません。細胞核内に残存するcccDNA（共有結合型閉環状DNA）を排除できないため、服薬を継続することでウイルス増殖を抑制し続ける治療です。 このことを患者に伝えていない場合、自己中止による肝炎急性増悪のリスクが現実に生じます。 jmedj.co(https://www.jmedj.co.jp/blogs/product/product_3687)

核酸アナログ製剤一覧：5剤の基本スペックと承認年

日本で承認されている抗HBV核酸アナログ製剤は以下の5剤です。 pharmacista(https://pharmacista.jp/contents/skillup/academic_info/liver/2878/)

商品名	一般名（略号）	メーカー	承認年	現状
ゼフィックス錠	ラミブジン（LAM）	GSK	2000年	耐性問題あり・後退
ヘプセラ錠	アデホビルピボキシル（ADV）	GSK	2004年	単独使用は非推奨
バラクルード錠	エンテカビル水和物（ETV）	ブリストル	2006年	第一選択の一つ
テノゼット錠	テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（TDF）	GSK	2014年	使用継続中
ベムリディ錠	テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（TAF）	ギリアド	2017年	現在の第一選択

home-one(https://www.home-one.jp/bkan/faq/faq23.html)

エンテカビル（バラクルード）とTAF（ベムリディ）が現行の標準治療における第一選択です。 この2剤は耐性出現率が低く、患者への長期投与に適しています。 morichika-clinic(https://morichika-clinic.com/column/liver10/)

ラミブジンは2000年に日本で初めて承認された歴史的薬剤ですが、長期使用による耐性ウイルス出現率が問題視されており、現在は新規投与を推奨しないガイドラインが主流です。 意外ですね。最初に使われた薬が今や積極的に選ばれない立場になっているわけです。 ishiinaikadm(https://ishiinaikadm.net/hepatitis_b_treatment/)

核酸アナログ製剤の作用機序：逆転写酵素阻害の仕組み

HBVは感染後、肝細胞核内でcccDNAを形成し、これを鋳型としてpre-genomic RNA（pgRNA）を産生します。そのpgRNAからHBV DNAポリメラーゼ（逆転写酵素）によってマイナス鎖DNAが合成されます。 核酸アナログ製剤はこの「pgRNA→マイナス鎖DNA合成」のステップを阻害します。 pharmacista(https://pharmacista.jp/contents/skillup/academic_info/liver/2878/)

具体的には、天然のデオキシヌクレオシド三リン酸と競合的に作用し、DNAポリメラーゼに取り込まれたあと3'末端に水酸基（-OH）がないため、次の塩基が連結できずDNA鎖が止まります。 3'末端のOHがない＝チェーンターミネーター（鎖終結剤）として機能するということです。これが基本です。 minerva-clinic.or(https://minerva-clinic.or.jp/academic/terminololgyofmedicalgenetics/nagyou/nucleoside-analogue/)

エンテカビルはD-サイクロペンタン骨格を持ち、LAMやADVとは構造が異なります。そのため、LAMやADV耐性株にもある程度有効です。一方、TDF・TAFはアシクリックホスホネート構造で、エンテカビル耐性株との交叉耐性が極めて低いことがガイドラインでも明示されています。 jsh.or(https://www.jsh.or.jp/lib/files/medical/guidelines/jsh_guidlines/B_v4_20220817.pdf)

薬剤	作用機序の分類	cccDNA除去	主な耐性変異
ラミブジン（LAM）	L-ヌクレオシド	❌	rtM204I/V（高頻度）
アデホビル（ADV）	アシクリックホスホネート	❌	rtN236T、rtA181V
エンテカビル（ETV）	D-サイクロペンタン	❌	rtL180M+rtM204V+rtI169T
テノホビルTDF	アシクリックホスホネート	❌	極めて低い
テノホビルTAF	アシクリックホスホネート（プロドラッグ）	❌	極めて低い

kanen.jihs.go(https://www.kanen.jihs.go.jp/cont/090/010/040/026/20150306_01.pdf)

どの薬剤もcccDNAを除去できない点は同じです。これが「核酸アナログ製剤で根治できない」根本的な理由になります。 jmedj.co(https://www.jmedj.co.jp/blogs/product/product_3687)

核酸アナログ製剤の耐性と中止リスク：医療従事者が見落としがちな注意点

核酸アナログ製剤の中止は、単なる「服薬停止」ではありません。服薬中止後に高頻度で肝炎が再燃し、肝硬変・肝不全への急速な進行が報告されています。 中止後の再燃リスクは患者だけでなく、担当医にとっても管理上の重大なリスクになります。 jsge.or(https://www.jsge.or.jp/committees/guideline/disease/pdf/kankouhen_2023.pdf)

ガイドライン（日本肝臓学会B型肝炎治療ガイドライン第4版）では、核酸アナログ製剤の中止が検討できる条件として以下を挙げています。 jsh.or(https://www.jsh.or.jp/lib/files/medical/guidelines/jsh_guidlines/B_v4_20220817.pdf)

• 核酸アナログ薬投与開始後2年以上経過していること
• 血中HBV DNAがリアルタイムPCR法で検出感度以下
• 血中HBe抗原が陰性
• HBs抗原量・HBコア関連抗原量のスコアリングで低リスク群

これらをすべて満たしても中止後の再燃は起きる場合があります。厳しいところですね。

古い世代の核酸アナログ（LAM）では長期服用時の耐性ウイルス出現率が高く、LAM服用1年で約20〜30%、5年で約70%以上に耐性が生じると報告されています。 一方、ETVとTAFの耐性出現率は5年以上の使用でも1%未満とされており、薬剤選択の合理性が数字で示されています。 エンテカビル耐性が生じた場合、他の多くの核酸アナログ製剤にも交叉耐性を獲得するリスクがある点も見落とせません。 med.tonami.toyama(https://www.med.tonami.toyama.jp/topics/pdf/info_07/info_07_20181018_02.pdf)

免疫抑制療法や化学療法を受けるHBs抗原陽性患者、または既往感染者（HBc抗体陽性者）では、核酸アナログ製剤の予防的投与（prophylaxis）を開始しないと再活性化（HBV reactivation）が起こるリスクがあります。 PMDAの適正使用ガイドにも、ウイルス量が多いHBs抗原陽性例に対して核酸アナログ投与を事前に開始することが明記されています。 pmda.go(https://www.pmda.go.jp/RMP/www/300242/f9754fe4-f0e5-48fa-95c2-86f47a6d8e9f/300242_1190405G1024_01_004RMPm.pdf)

核酸アナログ製剤の副作用と腎機能・骨密度モニタリングの実際

核酸アナログ製剤はインターフェロンと比較して副作用が少ないとされていますが、これは「副作用がない」という意味ではありません。 長期投与では注意すべき副作用があります。 miraio(https://www.miraio.com/medical/bkanen/faq/treatment-faq/details/treatment-003/)

各薬剤で特に注意すべき副作用を以下に整理します。

• 🔴 ラミブジン（LAM）：乳酸アシドーシス、脂肪肝（ミトコンドリア毒性）
• 🔴 アデホビル（ADV）：腎尿細管機能障害（Fanconi症候群）、血清クレアチニン上昇
• 🟡 エンテカビル（ETV）：乳酸アシドーシス（高用量・肝硬変症例で注意）
• 🟡 テノホビルTDF：腎機能低下、骨密度低下（リン再吸収障害）
• 🟢 テノホビルTAF：TDFより腎・骨への影響が少ないが、体重増加・脂質変動に注意

med.myclimatejapan(https://med.myclimatejapan.com/kakusananaroguskatakanenchiryouyaku.html)

TDFの腎・骨への影響は無視できません。TDF使用患者では定期的な尿検査（尿中β2ミクログロブリン、尿糖）と血清クレアチニン・eGFRの測定が必須です。 腎機能に異常が見られた場合はTAFへの変更が検討されます。これは問題ありません。 med.myclimatejapan(https://med.myclimatejapan.com/kakusananaroguskatakanenchiryouyaku.html)

TAF（ベムリディ）はTDFのプロドラッグを改良した製剤で、血漿中での安定性を高めることで肝細胞への薬物送達効率を上げながら、全身（腎・骨）への曝露を低減しています。 TDFと比較してTAFは投与量が25mgと少量（TDFは300mg）で済むため、腎臓・骨への副作用リスクが有意に低下します。これは使えそうです。 med.myclimatejapan(https://med.myclimatejapan.com/kakusananaroguskatakanenchiryouyaku.html)

妊婦への核酸アナログ製剤使用については、流産・胎児奇形リスクを完全には否定できません。 特に妊娠可能年齢の女性患者に処方する際は、投与継続の必要性と妊娠への影響について事前に十分説明し、定期的に再評価することが求められます。 miraio(https://www.miraio.com/medical/bkanen/faq/treatment-faq/details/treatment-003/)

なお、核酸アナログ製剤は腎機能障害患者では代謝・排泄に影響が出るため、eGFRに応じた用量調整が必要です。 各薬剤の添付文書に記載された腎機能別用量調整の基準を確認することが条件です。 med.myclimatejapan(https://med.myclimatejapan.com/kakusananaroguskatakanenchiryouyaku.html)

核酸アナログ製剤の薬剤選択：ガイドラインと実臨床での使い分け

現在の標準的な薬剤選択フローを整理すると、新規治療開始患者にはエンテカビル（ETV）またはTAF（ベムリディ）のいずれかが第一選択となります。 morichika-clinic(https://morichika-clinic.com/column/liver10/)

• ✅ 腎機能正常・若年者：ETVまたはTAFどちらでも選択可
• ✅ 腎機能低下が懸念される患者：TDFよりTAFが優先される
• ✅ 骨密度低下リスクがある患者（骨粗鬆症・透析など）：TAFを優先
• ✅ HIV合併患者：HIV治療薬との相互作用を確認しTAF含有HIV薬と統合することが多い
• ⚠️ ラミブジン・アデホビル耐性例：TDFまたはTAFへの切り替えを検討（交叉耐性が低い）

hospital.ompu.ac(https://hospital.ompu.ac.jp/liver_disease/yakuzai.html)

エンテカビルは空腹時投与が必要（食事の前後2時間をあける）という服用条件があります。 外来患者が「食後でいいですか」と聞いてくることがありますが、食後では吸収率が下がります。これだけは例外です。 ishiinaikadm(https://ishiinaikadm.net/hepatitis_b_treatment/)

免疫抑制療法・化学療法を受ける患者へのHBV再活性化予防においては、リツキシマブなどB細胞を標的とする薬剤使用時は特にリスクが高く、治療開始前にHBs抗原・HBc抗体・HBs抗体を必ずスクリーニングし、HBs抗原陽性であれば核酸アナログ製剤の投与を開始することがガイドラインで推奨されています。 pmda.go(https://www.pmda.go.jp/RMP/www/300242/f9754fe4-f0e5-48fa-95c2-86f47a6d8e9f/300242_1190405G1024_01_004RMPm.pdf)

参考：日本肝臓学会「B型肝炎治療ガイドライン 第4版（簡易版）」は、核酸アナログ製剤の選択基準・耐性対応・中止条件を網羅した必携資料です。

日本肝臓学会 B型肝炎治療ガイドライン 第4版（簡易版）PDF

参考：大阪医科薬科大学病院による肝疾患で使用する薬の解説ページ。エンテカビル・TDF・TAFの使い分けが分かりやすくまとめられています。

肝疾患で使用する薬 | 大阪医科薬科大学病院

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