パンヌス形成とは何か滑膜・骨破壊・治療戦略

パンヌス形成とは何か：滑膜から骨破壊・治療戦略まで

炎症細胞が多くても、骨破壊が少ない関節が実は7割近く存在します。

パンヌス形成とは：定義と関節リウマチにおける位置づけ

パンヌス（pannus）とは、ラテン語で「布切れ」を意味する言葉を語源とし、医学的には炎症によって関節の滑膜細胞が異常増殖して形成された絨毛状・肉芽腫状の組織のことを指します。特に関節リウマチ（RA）の病態において、このパンヌスが関節破壊の主役を担うことが広く知られています。

関節の内面は滑膜という薄い組織で覆われており、通常は関節液を産生して関節の潤滑を維持しています。しかしRAが発症すると、免疫系の異常によって滑膜に持続的な炎症が引き起こされます。これが慢性化すると滑膜細胞が増殖し、絨毛状または乳頭状に肥厚してパンヌスへと変化します。これがパンヌス形成という現象です。

パンヌスは単なる腫れた組織ではありません。その内部にはT細胞・B細胞・マクロファージ・形質細胞・線維芽細胞・毛細血管が入り混じった複合的な構造を持っており、関節軟骨の表面に付着して内部に浸潤していきます。つまり、パンヌスは骨・軟骨を侵食し続ける「生きた破壊装置」として機能するわけです。

なお、パンヌスという概念は関節リウマチだけに限りません。人工心臓弁の弁周囲に線維性組織が過剰増殖するケースや、関節リウマチの頸椎病変（環軸椎亜脱臼）においても歯突起周囲のパンヌス形成が問題となります。本記事では主にRA関節における滑膜パンヌスについて解説します。

参考：パンヌス形成に関する基礎知識（羊土社・実験医学online キーワード集）
https://www.yodosha.co.jp/jikkenigaku/keyword/pannus/id/1825

パンヌス形成のメカニズム：滑膜炎からMMP・RANKLによる骨軟骨破壊まで

RAが発症すると、まず関節滑膜の毛細血管周囲にCD3陽性T細胞が浸潤するところから始まります。これが初期病変で、この段階では滑膜の絨毛状増生や多層化はまだ見られません。その後、炎症が継続すると滑膜細胞の多層化・絨毛状増生が起こり、リンパ濾胞形成、形質細胞浸潤、毛細血管の増生が加わります。こうして活動期の滑膜炎が確立されます。

パンヌスが骨・軟骨を破壊する経路は大きく2つあります。1つは関節軟骨の表面からパンヌスが付着し、軟骨下骨に向かって破壊が進む経路です。もう1つは、滑膜と骨膜の移行部である「bare area（ベアエリア）」からパンヌスが骨皮質を破壊して直接骨髄腔に入り込む経路です。どちらの経路においても、破壊の実行部隊はパンヌス内の炎症細胞が産生する多彩な生理活性物質です。

特に重要なのがマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）です。中でもMMP-3は滑膜由来の代表的な蛋白分解酵素で、細胞外マトリックス（コラーゲンやプロテオグリカン）を分解して軟骨基質を直接溶かします。MMP-3は血液検査でも測定可能で、疾患活動性や関節破壊進行の予後予測にも活用されます。つまり、MMP-3は治療モニタリング指標として臨床に直結します。

さらに、パンヌス内のマクロファージや滑膜線維芽細胞はTNFα・IL-1・IL-6などの炎症性サイトカインを大量に産生します。これらが破骨細胞の分化誘導因子であるRANKLの発現を誘導し、破骨細胞が活性化されることで骨びらんが形成されます。炎症性サイトカインの連鎖がパンヌスを介して骨破壊を加速するという流れです。

この仕組みを知ると、TNF阻害薬やIL-6阻害薬などの生物学的製剤がなぜ関節破壊の抑制に直結するかが、より深く理解できます。骨破壊が核心です。

参考：信州大学（臨床リウマチ誌）「専門医が知っておくべき関節リウマチの病理」

パンヌス形成を見落とす落とし穴：滑膜炎症の程度と骨破壊は別の話

臨床で誤解されやすい重要なポイントがあります。それは「滑膜の炎症細胞浸潤が多ければ骨破壊も進んでいる」という思い込みです。実際には、滑膜炎表層部のリンパ球・形質細胞浸潤の程度とパンヌス形成の程度は必ずしも相関しないことが、病理の専門家から明確に指摘されています（信州大学・菅野祐幸ら、臨床リウマチ 2019年）。

これはどういうことでしょうか？炎症細胞浸潤が目立つ組織像＝骨破壊性が高い、とは言えないということです。逆に、炎症細胞が少なく見える滑膜でも、線維芽細胞が活発に増殖してパンヌスを形成し、MMP・RANKLを静かに産生し続けているケースがあります。いわば「静かな破壊者」です。

この事実の臨床的意義は大きいです。滑膜生検の病理所見を読む際に、炎症細胞浸潤のみを評価して「炎症が軽い＝骨破壊リスクも低い」と判断することは危険です。骨破壊性の本質的な評価にはパンヌスの有無・形成程度に注目する必要があります。

また、この知見はRA関節外症状との関連でも重要です。関節滑膜の炎症スコアが低下したとしても、パンヌスが残存している限り関節破壊は潜行的に進行しうるからです。生物学的製剤により「臨床的寛解」が達成されても、画像（MRI・超音波）での構造的寛解を別途確認することが推奨される理由のひとつがここにあります。

MRIは炎症性滑膜・パンヌスの描出に優れており、単純X線では見えない小さな骨びらんも検出可能です。X線だけでは不十分です。超音波検査（パワードプラ）でも肥厚した滑膜の微細な新生血管を可視化でき、パンヌス活動性の評価に役立ちます。

パンヌス形成と頸椎病変・人工弁：見落とされがちな2つの臨床領域

パンヌス形成は、RA関節だけでなく2つの特別な領域でも問題となります。まず頸椎、次に人工心臓弁です。それぞれ深刻なリスクを伴うため、医療従事者として把握しておくべき知識です。

RA患者における頸椎病変については、確定したRAの70〜80%という高い割合で何らかの頸椎病変が認められるという事実があります。これは意外と知られていません。特に上位頸椎（環軸椎関節）では、歯突起周囲の滑膜炎やパンヌス形成が歯突起を侵食し、横靭帯を脆弱化させることで環軸椎亜脱臼を引き起こします。環軸椎亜脱臼は脊髄圧迫をきたすリスクがあり、最悪の場合は四肢麻痺・呼吸障害につながります。特に、RA患者が全身麻酔・気管挿管を要する手術を受ける際には、頸椎病変の事前評価が不可欠です。頸椎MRIでパンヌスや脊髄圧迫の有無を必ず確認しておく必要があります。

一方、人工心臓弁周囲のパンヌス形成は、弁置換術後に弁周囲の線維性組織が過剰増殖することで発生します。これはある程度の組織増殖は人工弁の固定に必要ですが、増殖が過剰になると弁の開閉障害や弁下狭窄を引き起こします。心エコー図では典型的な塊状エコーとして描出されないことも多く、診断が遅れるケースがあります。ドプラ所見での圧格差上昇が初期の手がかりになることを覚えておくと有用です。

これら2領域のパンヌスは、関節のものと組織学的に異なる側面もありますが、「本来は正常な組織修復・増殖反応が制御を失った状態」という点で共通しています。つまり本質は同じです。

参考：画像診断まとめ（放射線科専門医向け）「RA頸椎の変化・パンヌス形成・環軸椎亜脱臼」
https://xn--o1qq22cjlllou16giuj.jp/archives/12391

パンヌス形成への治療戦略：MTX・生物学的製剤・JAK阻害薬の役割と最新知見

パンヌス形成の抑制は、RAにおける関節破壊予防の核心です。治療戦略を理解するには、まず「何に作用するか」を整理する必要があります。

第一選択となるのがメトトレキサート（MTX）です。MTXは葉酸代謝を阻害することでT細胞・滑膜細胞の増殖をコントロールし、間接的にパンヌス形成を抑えます。通常は6〜8mg/週で経口投与を開始し、効果が不十分な場合は最大16mg/週まで増量可能です。効果発現は投与4週目から見られることがあり、3〜6ヶ月かけて増強します。MTXが原則です。

MTXで効果不十分な場合には生物学的製剤が登場します。TNF阻害薬（インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブなど）は、パンヌス内でRANKL発現を誘導するTNFαを直接遮断することで、骨破壊連鎖の上流を断ち切ります。IL-6阻害薬（トシリズマブ、サリルマブ）も同様に、破骨細胞活性化の上流因子を抑えます。生物学的製剤はMTXとの併用で効果が増強し、「臨床的寛解」に加えて「骨破壊の停止」まで達成できる割合が格段に上がります。これは大きなメリットです。

JAK阻害薬（トファシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブなど）は、細胞内でサイトカインシグナルを伝えるJAKを阻害することで、TNFα・IL-6を含む多くの炎症性サイトカインの作用を同時にブロックします。生物学的製剤が皮下注射・点滴であるのに対し、JAK阻害薬は経口薬で利便性が高い点も特徴です。

2024年には北海道大学の研究グループが、細胞内代謝産物であるイタコン酸が滑膜線維芽細胞（FLS）の増殖・浸潤を抑制し、関節炎モデルで骨破壊を軽減することを発表しました。現行治療の主な標的は免疫細胞・サイトカインですが、今後はパンヌスを形成するFLSそのものをターゲットにした治療薬の開発が期待されています。感染症リスクを上げない治療が実現できるかもしれません。

参考：北海道大学プレスリリース「イタコン酸が滑膜線維芽細胞を抑制し関節炎モデルを改善」
https://www.hokudai.ac.jp/news/2024/06/post-1502.html

パンヌス形成の評価に使える画像診断・検査指標：MRI・超音波・MMP-3の実践的活用

パンヌス形成を評価するにあたり、単純X線だけに頼るのは不十分です。単純X線は骨びらん・関節裂隙の狭小化を評価できますが、これらはすでに構造的破壊が進行した後の所見です。早期発見・早期対応には複数のモダリティと検査値を組み合わせる必要があります。

MRI（磁気共鳴画像）は、炎症性滑膜とパンヌスの描出において最も感度の高いツールです。単純X線では捉えられない小さな骨びらんも検出でき、特に骨髄浮腫の有無は将来の骨びらん形成を予測する重要なサインとして知られています。関節リウマチの早期診断・治療効果判定において、MRIは主力となります。

超音波検査（関節エコー）は非侵襲的でリアルタイムに評価でき、外来でも手軽に施行できます。パワードプラシグナルは肥厚した滑膜内の微細な新生血管を可視化し、パンヌスの活動性（血管新生の程度）を反映します。「臨床的に寛解に見える関節でも、パワードプラ陽性なら破壊リスクが残存している」という研究結果もあり、治療調整の判断材料として活用されています。これは使えます。

血液検査ではMMP-3が特に重要です。MMP-3は滑膜由来の蛋白分解酵素で、パンヌス形成・軟骨破壊活動性を反映します。正常値は男性36.9〜121 ng/mL、女性17.3〜59.7 ng/mL程度が目安とされています（検査機関により異なる）。疾患活動性との相関があり、治療経過のモニタリングに有用です。抗CCP抗体・RFとあわせてフォローアップに組み込むことで、パンヌスによる関節破壊リスクをより正確に把握できます。

関節破壊の進行度評価にはStenbrocker病期分類やLarsen分類が用いられます。定期的なX線撮影で過去の画像と比較することも、長期管理において欠かせません。評価は継続が条件です。

参考：南大阪病院リウマチ外来「関節リウマチの病態・診断・治療（MRI・超音波・MMP-3の説明を含む）」
https://minamiosaka.or.jp/dep-div/sp-ra/