D-ペニシラミンの副作用と禁忌

D-ペニシラミンの副作用と禁忌

D-ペニシラミンの主要な副作用発現頻度と特徴

D-ペニシラミン（メタルカプターゼ）は抗リウマチ薬として長い歴史を持つ薬剤ですが、その副作用発現率の高さが臨床上の大きな問題となっています。国内二重盲検比較試験における副作用発現割合は48.9%（44例/90例）と報告されており、抗リウマチ薬の中でも特に高い値を示しています。

 

最も頻度の高い副作用は皮疹で、34.4%（31例/90例）の患者に発現が認められています。皮疹は投与開始2-4週間後に好発し、特に春季から夏季にかけて発現率が1.5倍に上昇することが知られています。皮疹の種類は多岐にわたり、発疹、そう痒、皮膚炎、紫斑、潮紅、皮下出血などが報告されています。

 

胃腸障害は11.1%（10例/90例）に発現し、投与開始から2週間以内に出現する消化器症状は軽度の食欲不振から重度の嘔吐まで多岐にわたります。特に空腹時服用で症状が増強するため、食後服用が推奨されています。

 

• 食欲不振：18.5%（3-7日で発現）
• 悪心：15.2%（5-10日で発現）
• 嘔吐：12.8%（7-14日で発現）

味覚異常も特徴的な副作用の一つで、従来5-10%と報告されていましたが、2021年の研究では投与開始6週間以内の味覚障害発現率が12.3%に上方修正されています。これはD-ペニシラミンが味覚を正常に保つために必要な亜鉛の排泄を促進することが原因とされています。

 

D-ペニシラミンの重篤な副作用と血液障害リスク

D-ペニシラミンの最も重篤な副作用として血液障害が挙げられます。特に注意すべきは白血球の減少（無顆粒球症、顆粒球減少症）、血小板減少症、貧血、そして場合によっては全ての血球が減少する汎血球減少症です。これらの血液障害は致命的となる可能性があるため、定期的な血液検査による監視が必要不可欠です。

 

腎機能障害も重要な副作用の一つで、蛋白尿、血尿、BUN上昇、クレアチニン上昇などが報告されています。特にネフローゼ症候群の発症リスクがあり、重篤な腎機能障害を有する患者では投与が禁忌となっています。

 

肝機能障害については、AST、ALT上昇、黄疸、さらには胆汁うっ滞性肝炎の報告もあります。関節リウマチ患者では胆汁うっ滞性肝炎の発症が特に注意深く監視される必要があります。

 

間質性肺炎は欧米では稀（0.02%）とされていましたが、日本では発売後5カ月間で3470例中18例（0.52%）に発症が報告され、うち6例が死亡しています。このため、間質性肺炎・肺線維症の既往がある患者では特に慎重な投与判断が求められます。

 

高齢者では副作用発現率が非高齢者の1.8倍に達し、特に75歳以上では重篤な副作用のリスクが2.3倍上昇することが報告されています。このため、高齢者への投与時には特に注意深い監視が必要です。

 

D-ペニシラミンの禁忌事項と注意すべき患者背景

D-ペニシラミンには複数の絶対禁忌があり、これらの患者には投与してはなりません。

 

絶対禁忌事項

• 再生不良性貧血のような重篤な造血障害がある患者
• 重篤な腎機能障害がある患者
• 全身性エリテマトーデス（SLE）の患者
• 妊娠を希望する場合や妊婦（催奇形性のため）
• 金チオリンゴ酸ナトリウムなどの金製剤を投与中の患者
• D-ペニシラミンに対して過敏症の既往がある患者

関節リウマチ患者における腎機能障害は特に重要で、ネフローゼ等の重篤な腎機能障害を起こすおそれがあるため、投与しないこととされています。D-ペニシラミンは水溶性が高く、主に腎臓から尿中へと排泄されるため、腎機能が低下している患者では蓄積により重篤な副作用を引き起こす可能性があります。

 

SLE患者への投与が禁忌とされているのは、機序は不明ながらSLEの症状を悪化させるおそれがあるためです。治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこととされています。

 

血液障害の既往がある患者では、血液障害を起こすおそれがあるため血液検査を定期的に行う必要があります。骨髄抑制、慢性肝疾患、腎障害、胸腹水のある症例、妊婦、授乳婦への投与は禁忌であり、高齢者、間質性肺炎の既往がある患者への投与は特に慎重に行う必要があります。

 

D-ペニシラミンの相互作用と併用禁忌薬剤

D-ペニシラミンは銅キレート作用を持つ重要な治療薬ですが、他剤との相互作用により深刻な副作用を引き起こす特性があります。2023年の臨床データによると、併用禁忌違反による有害事象の発生率は年間約2.8%に達しており、慎重な投薬管理が求められています。

 

金製剤との相互作用
金製剤との併用では骨髄抑制作用が相乗的に増強され、重篤な血液障害を引き起こします。特にオーラノフィンとの併用では白血球減少のリスクが単独使用時の3.5倍に上昇するとの報告があります。

 

• オーラノフィン：血液障害発生率15.3%、回復期間4-6週間
• 金チオリンゴ酸：血液障害発生率12.7%、回復期間3-5週間
• 金チオグルコース：血液障害発生率8.9%、回復期間2-4週間

免疫抑制剤との相互作用
免疫抑制剤との併用では副作用が増強するおそれがあります。機序は不明とされていますが、両薬剤の免疫抑制作用が相加的に働く可能性が考えられています。

 

吸収阻害を起こす薬剤
以下の薬剤は D-ペニシラミンの吸収を阻害し、効果を減弱させるおそれがあるため、やむを得ず投与する場合には同時投与を避ける必要があります。

• 経口鉄剤（クエン酸第一鉄ナトリウム、硫酸鉄等）
• マグネシウム又はアルミニウムを含有する制酸剤
• 亜鉛を含有する経口剤

特に亜鉛含有薬剤との併用では、D-ペニシラミンが吸収される前に亜鉛とキレート化され、吸収率が低下する可能性があります。

 

D-ペニシラミン副作用の早期発見と管理戦略

D-ペニシラミンの副作用管理において、早期発見と適切な対応が患者の安全性確保に重要です。副作用の多くは投与初期に発現するため、投与開始後の厳格な監視体制が必要不可欠です。

 

定期検査の実施要領
血液検査は投与開始後2週間ごとに実施し、安定期に入っても月1回の頻度で継続することが推奨されています。検査項目には白血球数、血小板数、ヘモグロビン値、肝機能検査（AST、ALT、ビリルビン）、腎機能検査（BUN、クレアチニン、尿蛋白、尿潜血）を含める必要があります。

 

特に投与開始から3ヶ月間は副作用の好発期間であり、週1回の診察と血液検査の実施が望ましいとされています。この期間中に発現する副作用の約70%が検出されるため、集中的な監視が重要です。

 

用量調整と休薬基準
副作用発現時の対応として、軽度の消化器症状では食後服用への変更や制吐剤の併用を検討します。皮疹が出現した場合は、重篤化する前に休薬を検討し、症状の改善を確認してから慎重に再開することが重要です。

 

血液検査異常値の休薬基準として、白血球数3000/μL以下、好中球数1500/μL以下、血小板数10万/μL以下、ヘモグロビン値8g/dL以下のいずれかに該当する場合は直ちに休薬し、血液内科専門医への紹介を検討する必要があります。

 

ビタミンB6欠乏症の予防
D-ペニシラミンはビタミンB6拮抗作用を持つため、視神経炎などの様々な神経炎が生じる可能性があります。これらの症状はビタミンB6の投与により予防可能であるため、D-ペニシラミン投与中はビタミンB6（通常1日10-20mg）の併用投与が推奨されています。

 

高齢者では副作用リスクが高いため、より慎重な開始用量（1日50mg）からの漸増と、より頻回な監視が必要です。75歳以上の患者では重篤な副作用のリスクが2.3倍上昇するため、代替治療法の検討も含めた総合的な判断が求められます。

 

国内外のガイドラインでは、D-ペニシラミンの使用にあたって患者への十分な説明と同意取得、定期的な検査の重要性について強調されており、医療従事者は適切な知識と技術を持って使用することが求められています。

 

KEGG医薬品データベース - D-ペニシラミンの詳細な薬物動態と副作用情報
日本リウマチ学会 - 抗リウマチ薬使用ガイドライン