自己炎症性疾患 一覧 診断と治療と最新候補

自己炎症性疾患 一覧 と診療の全体像

「自己炎症性疾患一覧を頭に入れてから精査すれば大丈夫」と思い込んでいると、1人あたり年間数十万円レベルの不要な検査コストと長期入院を無自覚に積み上げることになります。

自己炎症性疾患 一覧 の代表疾患と基本概念

自己炎症性疾患は、原発性免疫不全症の一群として位置づけられ、感染症や明確な自己抗体を伴わない全身炎症性エピソードを特徴とします。 代表的な疾患として、家族性地中海熱（FMF）、クリオピリン関連周期熱症候群（CAPS）、TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）、高IgD症候群などがよく挙げられます。 これらはいずれも周期性発熱を主徴としますが、眼炎症、漿膜炎、皮疹、関節炎、骨病変など、臓器ごとの症状パターンにかなり違いがあります。 自己抗体陰性で、再燃と寛解を繰り返す発熱エピソードが続く場合には、「膠原病ではない周期熱」として一括りにせず、自己炎症性疾患一覧をイメージしながら病型を当てはめていくことが基本です。 つまり病型分類が出発点です。 health.joyplot(https://health.joyplot.com/HealthWordsWiki/?%E8%87%AA%E5%B7%B1%E7%82%8E%E7%97%87%E6%80%A7%E7%96%BE%E6%82%A3)

FMFは地中海沿岸地域に多く、日本では長らく「稀」と見なされてきましたが、ここ10年で本邦症例報告数が増え、日本人患者も決して珍しくないことが分かってきました。 CAPSは家族性寒冷自己炎症症候群、Muckle-Wells症候群、慢性乳児神経皮膚関節炎症候群（CINCA/NOMID）などを含むスペクトラムで、寒冷刺激や軽微な誘因で皮疹・関節炎・髄膜炎を繰り返すのが特徴です。 TRAPSはTNF受容体の異常により、数日から数週間続く発熱と筋痛・皮疹・腹痛を生じ、しばしば「原因不明の反復性腹痛」として長く見逃されます。 これら代表疾患は、一覧の「名前」だけ把握しても臨床では使えないため、典型的な発症年齢、発熱期間、誘因、合併症（アミロイドーシスなど）とセットで覚える必要があります。 結論はパターン認識です。 kompas.hosp.keio.ac(https://kompas.hosp.keio.ac.jp/disease/000736/)

KOMPAS「自己炎症性疾患 概説」へのリンクです。代表的疾患の特徴と分類、臨床像の概説部分の参考になります。

自己炎症性疾患（autoinflammatory disorders） | KOMPAS

自己炎症性疾患 一覧 と指定難病325の範囲

本邦の診療では、「遺伝性自己炎症性疾患（指定難病325）」の診断基準と対象疾患一覧が、診断名の付け方と公的医療費助成の双方に直結します。 指定難病325には、FMF、TRAPS、CAPS、高IgD症候群、PAPA症候群、Blau症候群、Majeed症候群、DIRA、DITRA、CANDLEなど、比較的まれなモノジェニック自己炎症性疾患が列挙されています。 「自己炎症性疾患一覧」というと、ついこの指定難病リストだけを思い浮かべがちですが、PFAPAや慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）など、遺伝性と位置づけにくい病態はここに含まれていません。 指定難病と臨床的自己炎症性疾患のリストは、完全には重ならないということですね。 nanbyou.or(https://www.nanbyou.or.jp/entry/5408)

診断基準は、臨床症状（周期性発熱、皮疹、漿膜炎、骨病変など）に加え、家族歴、遺伝学的検査、炎症マーカー、感染症や膠原病の除外所見などを組み合わせて、Definite／Probable／Possibleといった診断カテゴリーを定めています。 例えばADA2欠損症では、反復性発熱や脳梗塞、皮膚血管炎などの症候に加え、ADA2活性低下や遺伝子変異の同定が重要です。 鑑別診断として、全身型若年性特発性関節炎、慢性感染症、ベーチェット病、高安動脈炎などの血管炎症候群、自己免疫疾患が列挙されており、「除外リスト」そのものが臨床医にとって実用的なチェックリストになります。 つまり除外条件も一覧の一部です。 nanbyou.or(https://www.nanbyou.or.jp/wp-content/uploads/upload_files/File/325-202404-kijyun.pdf)

難病情報センター「遺伝性自己炎症疾患 診断基準」へのリンクです。指定難病の範囲と診断基準の詳細を確認したいときに役立ちます。

遺伝性自己炎症疾患（指定難病325） | 難病情報センター

自己炎症性疾患 一覧 に含まれにくいPFAPAやCRMOなど

自己炎症性疾患の一覧を眺めると、どうしても遺伝性・モノジェニックな疾患に目が行きますが、実臨床ではPFAPAやCRMOのような「リストの外側」にいる病態の方が頻度としては目立つことがあります。 PFAPA（周期性発熱・アフタ性口内炎・咽頭炎・頸部リンパ節炎症候群）は、小児の原因不明の反復性発熱のなかで非常に頻度が高く、ある施設では周期熱外来の半数近くがPFAPAだったという報告もあります。 一方、自己炎症性疾患の英語総説や教科書的な一覧では、PFAPAは「classical monogenic AID」からは外れて記載されることが多く、医師側が「自己炎症性疾患＝遺伝性」と捉えていると見落としやすい存在です。 PFAPAは口内炎や咽頭炎の反復として耳鼻科や一般小児科に通院し、紹介されるまでに2～3年を要するケースも珍しくありません。 つまり頻度の割に一覧での存在感が薄い疾患です。 twmu-rheum-ior(https://twmu-rheum-ior.jp/diagnosis/jia/autoinflammatory.html)

CRMO（慢性再発性多発性骨髄炎）は、X線やMRIで多発骨病変を認め、感染性骨髄炎様の所見を示しながら、培養陰性・抗菌薬無効で推移する自己炎症性疾患です。 CRMOも自己炎症性疾患の国際的リストには含まれることが多いものの、指定難病325には現時点では明確には含まれておらず、公的助成や疾患登録の観点ではグレーゾーンになりがちです。 その結果、反復する骨痛に対して毎回入院・精査を繰り返し、数年間で延べ数十日以上の入院日数と多額の医療費が積み上がる症例が存在します。 PFAPAとCRMOは「一覧表の外」に押し出されがちな自己炎症性疾患として、日常診療で意識しておく価値があります。 PFAPAとCRMOに注意すれば大丈夫です。 nanbyou.or(https://www.nanbyou.or.jp/wp-content/uploads/upload_files/File/325-202404-kijyun.pdf)

東京女子医科大学「自己炎症性症候群」ページへのリンクです。PFAPAやCRMOを含む臨床的自己炎症性疾患のリストと概説がまとまっています。

自己炎症性症候群 | 東京女子医科大学膠原病リウマチ痛風センター

自己炎症性疾患 一覧 と自己免疫疾患・感染症との境界

自己炎症性疾患と自己免疫疾患は、しばしば「自己炎症（innate）vs 自己免疫（adaptive）」として対比されますが、実臨床では両者の境界は徐々に曖昧になってきています。 難病情報センターの診断基準では、全身型若年性特発性関節炎、ベーチェット病、高安動脈炎、各種膠原病などが鑑別として明示されており、「自己免疫疾患一覧」と「自己炎症性疾患一覧」がかなり重なることを意識させます。 例えば、Blau症候群とサルコイドーシス、DIRA/DITRAと重症乾癬、CANDLEと全身性炎症性脂肪症や血管炎など、病理像や臨床像がきわめて近接した疾患ペアが複数存在します。 つまり境界疾患が増えています。 ncchd.go(https://www.ncchd.go.jp/hospital/about/section/touseki_ketsuekijyouka/jikomeneki.html)

この境界が診断に与える影響として、抗核抗体や特異的自己抗体が陰性であっても、「自己免疫疾患ではない」と断定しない慎重さが必要になります。 一方、発熱と炎症反応の上昇だけで「自己炎症性疾患では」と早期に決め打ちすると、慢性感染症や悪性腫瘍を見逃すリスクが高まります。 難病情報センターの診断基準では、CMV、風疹、トキソプラズマ、単純ヘルペス、HIVなどの先天感染症、先天代謝異常、神経変性疾患なども系統的な除外対象に挙げられており、「除外すべき感染症・代謝疾患のリスト」も自己炎症性疾患一覧の裏側として機能します。 鑑別のフローチャートを使って、「炎症＋陰性自己抗体」がすべて自己炎症性疾患に流れ込まないようにすることが重要です。 つまり診断アルゴリズムの共有が基本です。 aid.kazusa.or(http://aid.kazusa.or.jp/2013/pdf/introduction.pdf)

国立成育医療研究センター「自己免疫性疾患」へのリンクです。自己免疫疾患側の代表疾患と免疫機序が整理されており、自己炎症性疾患との対比に役立ちます。

自己免疫性疾患 | 国立成育医療研究センター

自己炎症性疾患 一覧 を前提にした検査・遺伝学的診断の実務

自己炎症性疾患を疑ったとき、どこまで検査を進めるかは、診療科・施設ごとにばらつきが大きい領域です。 「怪しいと思ったらすぐに遺伝子パネルをオーダー」というスタイルは、1件あたり十数万円規模の検査費用と結果判明までの数週間のタイムラグを伴い、医療費・入院期間の両面でインパクトがあります。 一方で、指定難病325の診断基準を満たすモノジェニックAIDでは、遺伝学的診断の有無が、今後数十年に及ぶアミロイドーシスリスクの管理や、IL-1阻害薬・TNF阻害薬など生物学的製剤の選択に直結します。 遺伝学的検査には期限があります。 mhlw.go(https://www.mhlw.go.jp/content/10905000/001575004.pdf)

診療フローチャートでは、まず臨床的病型（FMF型、CAPS型、TRAPS型など）と家族歴、発症年齢、発熱パターンをもとに、候補疾患をある程度絞り込んでから、ターゲットパネル検査やシングルジーン解析に進むことが推奨されています。 例えば、1～2日単位の短い発熱を繰り返す成人例で腹痛主体の場合、FMFを第一に考え、MEFV解析を優先する方が費用対効果が高いことが多いです。 一方、乳児期早期からの持続的炎症、頭蓋骨肥厚、神経症状、特徴的皮疹を伴う場合は、CINCA/NOMIDを疑って寒冷関連症候群のパネルを優先する、といった具合に「一覧」をもとにした戦略的な検査選択が重要になります。 つまり無差別なパネルオーダーは避けるべきです。 aid.kazusa.or(http://aid.kazusa.or.jp/2013/pdf/introduction.pdf)

「自己炎症性疾患診療フローチャートの利用にあたって」へのリンクです。検査の進め方や病型別の分岐の考え方が図示されており、日常診療の実務に直接役立ちます。

自己炎症性疾患診療フローチャートの利用にあたって

自己炎症性疾患 一覧 の今後と新規候補・表現型拡大

自己炎症性疾患の領域は、ここ20年ほどで遺伝学と分子標的薬の発展に伴い、「一覧表」が頻繁に書き換えられる分野の一つになっています。 例えば、A20ハプロ不全症（HA20）は、以前は「ベーチェット病類似」の自己免疫疾患として扱われることが多かったものの、現在ではNF-κBシグナル異常に基づく自己炎症性疾患として位置づけられています。 同様に、CARD14変異を持つ乾癬、SLC29A3変異による組織球症様病態、CANDLE症候群など、かつて原因不明の「炎症性疾患」とされていた症例が次々と自己炎症性疾患リストに組み込まれています。 つまり一覧自体が拡大中です。 azuma-rheumatology-clinic(https://www.azuma-rheumatology-clinic.jp/rheumatism/autoinflammatory-disorders/)

この流れの中で重要なのは、「現在の一覧に載っていないから自己炎症性疾患ではない」とは言えない、という認識です。 難病情報センターの最新版資料でも、「今後新たな原因遺伝子が見出される可能性が高く、診断基準や対象疾患は適宜見直される」といった趣旨の記載があり、現行325番の枠組みも更新前提で作られていることが分かります。 実際、2020年代に入ってから追加・再分類された疾患も複数あり、「診断基準改定前後で助成対象になった／外れた」という症例も出ています。 研究班が作成するレジストリや症例登録への参加は、患者の治療選択肢の拡大に直結するだけでなく、一覧そのものをアップデートする基礎データにもなります。 研究への参加が将来の診療を変えるということですね。 kompas.hosp.keio.ac(https://kompas.hosp.keio.ac.jp/disease/000736/)

厚生労働省「325 遺伝性自己炎症疾患 資料」へのリンクです。対象疾患の見直しや分類案、新規候補疾患に関する検討内容が記載されています。

325 遺伝性自己炎症疾患 資料1−3 | 厚生労働省