分子標的薬の種類別機序と臨床応用

分子標的薬の種類

分子標的薬の小分子化合物とキナーゼ阻害機序

小分子化合物は分子標的薬の重要な分類の一つで、分子量が500-1000Da程度の化合物群です。細胞膜を通過して細胞内の標的分子に直接作用できる特徴があり、多くが経口投与可能です。

 

主要な小分子化合物には以下のような種類があります。

• チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）：EGFR、ALK、ABLなどのキナーゼを標的
• セリン/スレオニンキナーゼ阻害薬：mTOR、CDK4/6などを標的
• プロテアソーム阻害剤：細胞内タンパク質分解を阻害
• ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤：エピジェネティック制御を標的
• PARP阻害剤：DNA修復機構を阻害

代表的な薬剤として、EGFR阻害薬のゲフィチニブ（イレッサ）やエルロチニブ（タルセバ）、ALK阻害薬のクリゾチニブ（ザーコリ）やアレクチニブ（アレセンサ）があります。これらは特定の遺伝子変異を有するがんに対して高い治療効果を示します。

 

興味深いことに、小分子化合物の中には「マルチキナーゼ阻害薬」と呼ばれる複数の標的を同時に阻害する薬剤も存在します。ソラフェニブ（ネクサバール）やスニチニブ（スーテント）がその代表例で、血管新生とがん細胞増殖の両方を同時に抑制できます。

 

分子標的薬の抗体薬と細胞表面受容体標的

抗体薬は免疫グロブリンを基盤とした高分子量の分子標的薬で、通常150kDa程度の分子量を持ちます。細胞膜を通過できないため、主に細胞表面の受容体や細胞外分泌因子を標的とします。

 

抗体薬の主要な分類は以下の通りです。

• 受容体阻害抗体：HER2、EGFR、PD-1などの受容体を直接阻害
• リガンド中和抗体：VEGF、TNF-αなどの増殖因子を中和
• 免疫チェックポイント阻害薬：PD-1、PD-L1、CTLA-4を標的
• 抗体薬物複合体（ADC）：抗体に細胞障害性薬剤を結合

代表的な薬剤として、HER2陽性乳がんに用いられるトラスツズマブ（ハーセプチン）、大腸がんの血管新生を阻害するベバシズマブ（アバスチン）、悪性リンパ腫のCD20を標的とするリツキシマブ（リツキサン）があります。

 

特に注目すべきは、抗体薬の薬剤名に共通する「-mab」という接尾辞です。これは「monoclonal antibody（モノクローナル抗体）」の略称で、薬剤の起源を示しています。さらに詳細には、「-ximab」（キメラ抗体）、「-zumab」（ヒト化抗体）、「-umab」（完全ヒト抗体）といった分類があり、ヒト化の程度によって免疫原性が異なります。

 

分子標的薬の血管新生阻害と腫瘍微小環境

血管新生阻害は分子標的治療の重要な戦略の一つで、がん細胞への栄養供給を断つことで腫瘍増殖を抑制します。この分野では主にVEGF（血管内皮増殖因子）経路を標的とした薬剤が開発されています。

 

血管新生阻害薬の種類。

• VEGF中和抗体：ベバシズマブ（アバスチン）
• VEGF受容体阻害薬：スニチニブ（スーテント）、ソラフェニブ（ネクサバール）
• 血管内皮細胞増殖因子受容体（VEGFR）阻害薬：レゴラフェニブ、カボザンチニブ

興味深い研究結果として、血管新生阻害薬単独使用では一時的な効果しか得られないことが多く、腫瘍は代替血管新生経路を活性化して薬剤耐性を獲得することが知られています。この現象は「血管新生スイッチ」と呼ばれ、FGF、PDGF、Angiopoietinなどの代替経路が関与しています。

 

そのため、現在では血管新生阻害薬と細胞障害性抗がん薬の併用療法が標準的な治療戦略となっています。特に大腸がんにおけるFOLFOX+ベバシズマブ療法や、肺がんにおけるカルボプラチン+パクリタキセル+ベバシズマブ療法は、単剤使用と比較して有意な生存期間延長を示しています。

 

分子標的薬の併用療法と薬剤耐性対策

分子標的薬の臨床応用において、薬剤耐性は避けて通れない課題です。がん細胞は治療圧により遺伝子変異を獲得し、標的分子の変化や代替経路の活性化により耐性を示すようになります。

 

耐性機序の主要パターン。

• 一次耐性：治療開始時から存在する耐性（T790M変異など）
• 二次耐性：治療中に獲得される耐性（バイパス経路活性化）
• 標的分子の変化：点突然変異、遺伝子増幅、融合遺伝子形成

これらの耐性に対する対策として、以下のような治療戦略が開発されています。
第三世代阻害薬の開発：EGFR T790M変異に対するオシメルチニブ（タグリッソ）は、第一・二世代EGFR阻害薬に耐性を示す肺がんに有効です。
併用療法の最適化：異なる作用機序を持つ分子標的薬の併用により、単一経路への依存を回避できます。例えば、HER2陽性乳がんにおけるトラスツズマブ+ペルツズマブ併用療法は、単剤と比較して有意な効果向上を示しています。
循環腫瘍DNA（ctDNA）モニタリング：治療中の耐性変異をリアルタイムで検出し、早期の治療変更を可能にします。この技術により、画像診断での増悪確認前に分子レベルでの耐性を検出できるようになりました。

分子標的薬の個別化医療と遺伝子検査体制

分子標的薬による治療効果を最大化するためには、事前の遺伝子検査による適応患者の選別が不可欠です。これは「コンパニオン診断」と呼ばれ、薬事承認と同時に診断法も承認される仕組みが確立されています。

 

現在の遺伝子検査体制。

• 単一遺伝子検査：特定薬剤の適応判定（EGFR変異検査など）
• マルチプレックス検査：複数遺伝子の同時解析
• 包括的がんゲノムプロファイリング：数百遺伝子の網羅的解析

次世代シーケンサー（NGS）の普及により、従来の単一遺伝子検査から包括的な遺伝子解析への移行が進んでいます。2019年に保険適用となったFoundationOne CDxやNCC オンコパネルシステムでは、300-400遺伝子を同時に解析し、多様な分子標的薬の適応を一度に評価できます。
薬理ゲノミクス（PGx）の観点からは、薬物代謝酵素の遺伝的多型も重要です。CYP2D6やCYP2C19の変異により、イマチニブやゲフィチニブの代謝速度が個人間で大きく異なることが知られており、投与量調整の個別化が求められています。
また、**腫瘍組織の不均一性（tumor heterogeneity）**も考慮すべき要因です。同一腫瘍内でも部位により遺伝子変異プロファイルが異なる場合があり、生検部位の選択や複数箇所からの検体採取の重要性が指摘されています。

 

人工知能（AI）を活用した治療選択支援も実用化が進んでおり、患者の遺伝子変異プロファイル、臨床情報、既往歴などを総合的に解析して最適な分子標的薬を推奨するシステムが開発されています。
がん治療における分子標的薬の詳細情報については、国立がん研究センターの専門ページが参考になります。

 

国立がん研究センター がん情報サービス - 薬物療法
分子標的薬は今後も技術革新により新たな種類が登場し続けると予想されます。医療従事者として最新の知識をアップデートし続けることが、患者に最適な治療を提供するために不可欠です。