cares試験でフェブキソスタットの心血管リスクと安全性を解説

cares試験とフェブキソスタットの心血管安全性を読み解く

フェブキソスタット投与中は尿酸値が下がるほど心臓が守られると思っていませんか？実はCAR ES試験では、尿酸値が十分下がっても心血管死亡リスクはアロプリノールより有意に高かったのです。

CARES試験のフェブキソスタット：試験デザインと対象患者の特徴

CARES試験（Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Morbidities）は、2018年にNew England Journal of Medicine（NEJM）に掲載された大規模無作為化二重盲検比較試験です。試験名からも分かるように、最初から「心血管安全性」の検証を主目的として設計されました。

対象患者は、痛風の診断を持ち、かつ以下のいずれかの心血管疾患既往を有する成人です。具体的には、急性心筋梗塞・不安定狭心症・心不全（NYHA分類Ⅱ～Ⅳ）・脳卒中・末梢動脈疾患・糖尿病合併虚血性心疾患が組み入れ基準に含まれます。つまり、一般外来で痛風治療薬を処方する患者層の中でも、特にハイリスクな集団が選ばれています。

登録例数は合計6,190例（フェブキソスタット群3,098例、アロプリノール群3,092例）です。追跡期間の中央値は32ヶ月で、最大85ヶ月まで追跡されました。これはカードプロテクションの観点から非常に長期にわたる観察であり、治験として一般的な12ヶ月以下の試験と比較して、リスクの蓄積を評価しやすい設計といえます。

フェブキソスタットの用量は40mg/日から開始し、血清尿酸値が6mg/dL以上の場合は80mg/日まで増量する柔軟な用量設定が採用されました。アロプリノールは300mg/日（腎機能低下例には200mg/日以下）を基本としました。尿酸降下の達成率はフェブキソスタット群で高く、目標値達成において優れていたことも記録されています。

尿酸値は下がれば安全、ということにはなりません。

CARES試験の主要結果：MACEとフェブキソスタットの心血管死亡ハザード比

CARES試験の主要エンドポイントは「4項目複合MACE（Major Adverse Cardiovascular Events）」です。具体的には、①心血管死亡、②非致死的心筋梗塞、③非致死的脳卒中、④不安定狭心症による緊急再血行再建術の4つを組み合わせた複合アウトカムが使用されました。

主要エンドポイントの結果について整理します。フェブキソスタット群でのMACE発生率は10.8%、アロプリノール群では10.4%でした。ハザード比（HR）は1.03（95%信頼区間：0.89〜1.21）であり、事前設定の非劣性マージン（上限1.3）を下回ったため、「非劣性」の結論が得られました。

ここが重要な分岐点です。

しかし、個別のアウトカムを見ると様相が変わります。心血管死亡のみを取り出したハザード比は1.34（95%CI：1.03〜1.73）で、フェブキソスタット群が有意に高率でした。全死亡においても同様にHR 1.22（95%CI：1.01〜1.47）と、フェブキソスタット群で有意に高い死亡リスクが示されています。

この「全体は非劣性だが、死亡だけ有意に高い」という解離が、CARES試験を単純に「問題なし」とは言えない理由です。イメージとしては、100人中10人に大きなイベントが起きる点では同じでも、亡くなる人がフェブキソスタット群では34%多いという差が存在するわけです。

試験中の脱落率も議論の対象になりました。フェブキソスタット群では45%、アロプリノール群では46%が早期中止しており、per protocol解析とintention-to-treat解析の間に乖離が生じやすい状況でした。結果の解釈には注意が必要です。

NEJM掲載 CARES試験原著論文（英語）：試験の詳細な設計・結果・統計手法が確認できます

FDAとPMDAの安全性警告：フェブキソスタットの添付文書変更の背景

CARES試験の結果を受け、米国食品医薬品局（FDA）は2019年2月に、フェブキソスタット（米国製品名：Uloric）に対してブラックボックス警告（最も強い警告）を追加しました。内容は「心血管疾患または脳卒中の既往を持つ患者における死亡リスクの増加」です。

この対応は異例の速さでした。FDAがブラックボックス警告を既承認薬に追加するのは、年間でも限られた件数です。フェブキソスタットのケースは、2008年の承認時にFDAが義務付けた「市販後心血管安全性試験」の結果が直接添付文書改訂に結びついたという点で、規制科学の観点からも注目されました。

日本のPMDA（独立行政法人医薬品医療機器総合機構）も同様に動きました。2019年8月、フェブキソスタット（フェブリク錠）の添付文書が改訂され、「心血管疾患（心筋梗塞、脳卒中、心不全等）を合併する患者では本剤投与の必要性を慎重に検討すること」という記載が追加されています。ただし、FDAのようなブラックボックス警告ではなく、「慎重投与」の扱いとなっています。

この違いには背景があります。日本では痛風患者の中で心血管疾患合併例を対象とした独自の大規模データが少なく、CARES試験の結果を直接外挿するにはエビデンスの厚みが不十分と判断されたためです。また、CARES試験の対象は心血管既往を必須条件とした集団であり、既往のない患者への一般化は慎重であるべきという議論もありました。

添付文書の変更は知っておくべき基本です。

PMDA フェブリク錠 添付文書：心血管リスクに関する慎重投与の記載が確認できます

CARES試験後のガイドライン改訂：痛風・高尿酸血症の治療指針への影響

CARES試験の結果は、国内外の痛風・高尿酸血症ガイドラインに実質的な変化をもたらしました。欧米と日本でその反映の仕方に若干の差異があることは、臨床現場で知っておく価値があります。

米国リウマチ学会（ACR）は2020年に改訂した痛風管理ガイドラインにおいて、心血管疾患既往がある患者へのフェブキソスタット使用については「アロプリノールが忍容できる場合はアロプリノールを優先する」という条件付き推奨を明示しました。これは「フェブキソスタットを使ってはならない」ではなく、アロプリノールが使える状況ではまず試みよという優先順位の整理です。

欧州リウマチ学会（EULAR）も2023年更新ガイドラインで同様の立場を示しており、心血管イベントリスクの高い患者では第一選択をアロプリノールとする方向性を採っています。

日本の「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン 第3版（2019年）」では、CARES試験を明示的に参照しつつ、心血管疾患を持つ患者へのフェブキソスタット投与に際してはリスクとベネフィットを十分評価するよう求めています。一方で第三版では「アロプリノールが必ずしも優先」とは断言しておらず、腎機能不全例などアロプリノール使用に制約がある患者にはフェブキソスタットが有用な選択肢として残っています。

この「残っている選択肢」という点が実臨床では重要です。腎機能が低下している痛風患者（例：eGFR 30〜45mL/min/1.73m²）では、アロプリノールの通常量投与が過剰となり副作用リスクが高まります。フェブキソスタットは腎排泄に依存する割合が低く（胆汁排泄が主体）、軽度〜中等度の腎機能障害患者では用量調整なしで使用できるため、代替薬として選択されるケースが現実に存在します。

Mindsガイドラインライブラリ 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版：心血管疾患合併患者への推奨内容が確認できます

CARES試験を超えた独自視点：試験脱落率とバイアスがフェブキソスタット評価に与えた影響

CARES試験に関して、メディアや教科書が取り上げにくい視点があります。それは「高い脱落率がもたらす解析上のバイアス」という問題です。

前述のようにCAR ES試験では、フェブキソスタット群の約45%が試験を早期中止しています。この割合は臨床試験として非常に高く、2〜3年以上の長期試験では珍しくないとはいえ、統計的な信頼性に影響する要因になります。

問題は「なぜ脱落したか」の内訳です。試験中止理由として最も多かったのは「患者の意思による撤回」でしたが、死亡例の中にはintention-to-treat（ITT）解析では捕捉されるものの、per protocol（PP）解析では除外されたケースが相当数存在します。実際、PP解析ではMACEのハザード比はITT解析よりさらに低くなるという報告もあり、「どの解析を採用するかで結論が変わる」という試験設計上の弱点が指摘されています。

さらに背景薬の管理も論点になりました。試験期間中、両群ともアスピリン・スタチン・ACE阻害薬・β遮断薬などの心血管保護薬が使用されていましたが、その使用頻度や変更については十分にコントロールされていなかった可能性があります。心血管死亡の差が「フェブキソスタットの薬理作用」によるものか、「背景薬の差」によるものかを完全には切り分けられない点が残ります。

これは結果の否定ではありません。

CARES試験の結果は無視できないエビデンスとして扱われるべきですが、あくまでも「心血管疾患既往を持つ痛風患者」という限定された集団でのデータです。リスクの絶対値を確認すると、心血管死亡はフェブキソスタット群4.3%対アロプリノール群3.2%であり、絶対差は1.1%（NNH：約91人に1人）です。これは統計的に有意ではあるものの、ハイリスク集団全員にとって即時の薬剤変更を強制するほどの大きな絶対差ではないという見方も存在します。

臨床判断はエビデンスとリスクの両面からの評価が条件です。処方変更を検討する際は、フェブキソスタットの中止が尿酸値の急激な変動を招き、痛風発作を誘発するリスクとのトレードオフも考慮する必要があります。

CARES試験後の実践的対応：フェブキソスタット投与患者のモニタリングと代替薬の選択

CARES試験の結果を踏まえ、実際の外来でフェブキソスタットを処方・継続している患者をどう管理するかは、多くの医療従事者にとって具体的な課題です。

まず現在フェブキソスタットを服用中の心血管疾患既往患者については、次の受診時に処方意図を再確認することが推奨されます。具体的には「アロプリノールが使用できない理由（腎機能低下・アレルギー・過去の副作用）が存在するか」を診療録で確認し、理由が明確でない場合はアロプリノールへの切り替えを検討する流れが基本です。

代替薬選択の実践的なポイントを整理します。

• アロプリノールへの切り替えが適切な場合：eGFRが45以上で心血管疾患既往があり、過去にアロプリノール過敏症歴がない患者は切り替えの良い候補です。ただしHLA-B＊58:01陽性例では重症皮膚副作用（SJS・TEN）リスクが約80倍に上昇するため、切り替え前の遺伝子検査が推奨されます（特にアジア人集団でHLA-B＊58:01保有率が約6〜8%と高い）。
  




• フェブキソスタット継続が適切な場合：eGFRが30〜44で腎機能障害に応じたアロプリノール用量調整が困難な患者、またはアロプリノール過敏症の既往がある患者では、フェブキソスタット継続がやむを得ない選択です。この場合はリスク・ベネフィットを患者に説明し、同意を得た上で処方継続を記録に残すことが重要です。
  




• ベンズブロマロン（尿酸排泄促進薬）の活用：腎結石既往がなく尿酸産生過剰型でない患者では、ベンズブロマロンが選択肢に加わります。ただし肝機能障害リスク（特に投与開始後6ヶ月以内）のモニタリングが必要です。
  

モニタリング項目も確認します。フェブキソスタット投与継続中の心血管疾患既往患者には、定期的な心血管イベント徴候のスクリーニングが求められます。胸痛・呼吸困難・急激な体重増加（心不全増悪のサイン）などの症状を患者に伝えておくこと自体が、リスク管理の一部になります。

薬剤選択の見直しは1回の受診で完結します。アロプリノール切り替えを行う場合、急激な尿酸値変動による痛風発作を防ぐため、低用量から開始して4〜8週ごとに50mgずつ増量するスロータイトレーションが標準的アプローチです。切り替え当初はコルヒチン0.5mgの予防投与を3〜6ヶ月行うことで、発作リスクを大幅に低下させることができます。

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