ラスブリカーゼの作用機序と腫瘍崩壊症候群への応用

ラスブリカーゼの作用機序と腫瘍崩壊症候群への対応

採血後に室温放置するだけで、尿酸値が測定感度以下の偽低値を示して治療判断を誤らせます。

ラスブリカーゼの作用機序：尿酸をアラントインへ直接変換する仕組み

ラスブリカーゼは、Aspergillus flavus（コウジカビの一種）由来のウリカーゼ遺伝子をSaccharomyces cerevisiae（酵母）株に導入して作製した、遺伝子組換え型尿酸オキシダーゼ製剤です。商品名はラスリテック®で、2009年10月に本邦で承認されました。

ここで重要なのは「ウリカーゼ（尿酸オキシダーゼ）」という酵素が、ヒトの体内には存在しないという点です。哺乳類の多くはウリカーゼを持ち、尿酸をさらに先の代謝物へ分解できますが、ヒトとほかの類人猿はウリカーゼ遺伝子にノンセンス変異が生じて酵素が不活化しています。つまりヒトにとって、プリン体代謝の最終産物は尿酸です。

ラスブリカーゼはこの「空白の酵素活性」を外から補う形で働きます。具体的な反応は以下のとおりです。

$$\text{尿酸} + O_2 + 2H_2O \xrightarrow{\text{ラスブリカーゼ}} \text{アラントイン} + CO_2 + H_2O_2$$

尿酸は難溶性で、尿中での溶解度は37℃・pH 5では約80 mg/Lと低く、腎尿細管で結晶を作りやすい性質があります。一方、アラントインの溶解度は尿酸に比べ約5倍高いとされており、pH非依存的に高い水溶性を維持できます。アラントインになることで腎尿細管内での結晶析出がほぼなくなり、スムーズに尿中へ排泄されます。これがラスブリカーゼの最大の利点です。

アロプリノールやフェブキソスタットはキサンチンオキシダーゼを阻害して「これから新たに作られる尿酸を減らす」薬剤です。すでに血中に蓄積した尿酸には直接作用しません。これが基本原則です。ラスブリカーゼは既存の尿酸にも直接働きかけるため、速やかな尿酸低下が可能であり、腫瘍関連高尿酸血症に対する有効率は98%とも報告されています（Jeha S et al., Leukemia, 2005）。

参考資料：腫瘍崩壊症候群とラスブリカーゼの治療薬変遷（J-Stage 2025年）

ラスブリカーゼが必要となるTLS（腫瘍崩壊症候群）の病態と高リスク患者の特徴

腫瘍崩壊症候群（Tumor Lysis Syndrome：TLS）は、がん細胞が急速に壊れることで細胞内成分が一気に血中へ放出され、高尿酸血症・高カリウム血症・高リン血症・低カルシウム血症といった電解質異常と、急性腎障害などの臓器障害を来す重篤な合併症です。通常は化学療法開始後24〜72時間以内に発症することが多いとされています。

TLSのリスク分類は「低リスク（発症率＜1%）」「中間リスク（1〜5%）」「高リスク（≧5%）」の3段階に層別化されます。リスクが高い疾患としては急性リンパ性白血病、高悪性度非ホジキンリンパ腫、Burkittリンパ腫などの造血器腫瘍が代表的です。WBCが5万/mm³以上の急性白血病、最大径10cm以上の腫瘍塊（バルキー病変）を持つ悪性リンパ腫なども高リスクに該当します。

日本臨床腫瘍学会のTLS診療ガイダンス第2版（2021年）によると、リスクに応じた予防戦略は以下のように整理されています。

リスク	主な予防措置	尿酸治療薬
低リスク	1日1回モニタリング・通常補液	必要に応じて尿酸生成阻害薬
中間リスク	8〜12時間ごとモニタリング・大量補液	アロプリノール or フェブキソスタット
高リスク	頻回モニタリング・大量補液	ラスブリカーゼ（第一選択）

ラスブリカーゼが特に活きる場面は「化学療法開始前からすでに尿酸値が高い患者」「化学療法を緊急に開始しなければならない患者」「嚥下困難で経口薬が服用できない患者」です。これが条件です。なお、固形腫瘍では通常リスクは低いものの、小細胞肺がんや神経芽腫など一部では発症が報告されており注意が必要です。

参考資料：厚生労働省TLS診断基準と対処法
腫瘍崩壊症候群（TLS）の診断基準・対処法（厚生労働省）

ラスブリカーゼ使用前に必須のG6PD欠損スクリーニングと禁忌の理由

ラスブリカーゼの作用反応式を再確認すると、尿酸がアラントインへ変換される際に過酸化水素（H₂O₂）が副産物として生成されます。通常の赤血球では、グルタチオン還元系（G6PD→NADPH→還元型グルタチオン）が過酸化水素の酸化ダメージから赤血球を守っています。意外ですね。

しかしG6PD（グルコース-6-リン酸脱水素酵素）が欠損している患者では、この防御システムが機能しません。腫瘍崩壊が起きると大量の尿酸が産生され、ラスブリカーゼがそれを一気に分解する際に大量の過酸化水素が発生します。G6PD欠損患者の赤血球はこの酸化ストレスに耐えられず、重篤な溶血性貧血を起こします。G6PD欠損はラスブリカーゼの絶対禁忌です。

G6PD欠損症はX連鎖劣性遺伝であり、世界では4億人以上（世界人口の十数人に1人）が変異遺伝子を保有していると推定されています。熱帯・亜熱帯地域（アフリカ・地中海沿岸・東南アジア）で頻度が高く、日本人では約0.1%と低頻度です。ただし症状がほぼ無症状のケースも多く、患者本人が欠損症と気づいていない場合があります。

投与前には以下の確認が必須です。

• 本人にG6PD欠損もしくはその他の赤血球酵素異常症の診断歴があるか
• 血族に同診断を受けた家族がいるか
• 過去に薬剤投与で溶血性貧血が発現したことがあるか

またG6PD欠損以外にも、ピルビン酸キナーゼ（PK）欠損など溶血性貧血を引き起こす赤血球酵素異常がある場合も同様に禁忌です。アレルギー体質の患者にはアナフィラキシーリスクも念頭に置き、投与中から投与後も十分な観察が必要です。

さらに、以前にラスブリカーゼを投与された患者への再投与は避けるべきとされています。投与後14日以降に中和抗体（抗ラスブリカーゼ抗体）が産生されることが報告されており、再投与によりアナフィラキシーを含む重篤な過敏症が起きうるためです。再投与は推奨されません。

参考資料：ラスリテック適正使用ガイド（サノフィ社）
ラスリテック適正使用ガイド 2025年2月作成（サノフィ）

ラスブリカーゼ投与後の採血・尿酸測定における偽低値の落とし穴

ラスブリカーゼは採血後の検体中でも酵素活性が持続します。これは現場でしばしば見落とされる重要な問題です。

採血後に血液検体を室温で放置すると、血液中に残存しているラスブリカーゼが尿酸を分解し続けます。その結果、実際には尿酸値が適切にコントロールされていない状況でも、測定値だけが見かけ上極めて低い値（場合によっては測定感度以下）を示してしまいます。つまり偽低値です。

この偽低値が引き起こすリスクは明確です。尿酸値が下がっていないのに「下がった」と判断し、ラスブリカーゼの投与を早期に中止してしまうケースがあります。大分大学病院の後方視的調査（佐藤ら, 医療薬学, 2015）では、尿酸値上昇群の平均投与期間は1.4日と短く、投与終了後中央値2日目に尿酸値の再上昇が認められたことが報告されています。これは偽低値による早期中止判断が影響した可能性があります。

正確な尿酸測定のためには次の手順が必要です。

• 採血前にあらかじめ試験管を冷却しておく（氷浴など）
• 採血後すぐに冷却した試験管に入れ、低温状態を維持したまま搬送する
• 採血後4時間以内に測定する

氷冷保存が徹底できない施設では、徐蛋白処理（除タンパク処理）によって酵素活性を止める方法も有効です。これが条件です。臨床検査室との連携を事前に確認しておくことが、ラスブリカーゼ使用時の「見えないリスク」を防ぐ実践的な対策になります。

検体管理の手順は、日常的に採血を依頼する看護師や検査技師とも情報共有しておくと確実です。院内プロトコルとして手順化しておくことを検討してください。

参考資料：臨床検査情報ブログ「尿酸分解酵素製剤ラスブリカーゼによる尿酸の偽低値化」
尿酸分解酵素製剤ラスブリカーゼによる尿酸の偽低値化（臨床検査情報）

ラスブリカーゼの用法・用量と投与期間中の重大副作用モニタリング：現場で押さえるべき実践知識

ラスブリカーゼ（ラスリテック®）の用法・用量は、0.2 mg/kg を1日1回30分以上かけて点滴静注し、投与期間は最大7日間です。体重60 kgの患者では12 mgが1回投与量になります。がん化学療法開始の4〜24時間前に投与を開始することが必須です。

投与量の計算式と調製。

$$\text{投与量(mg)} = \text{体重(kg)} \times 0.20 \text{(mg/kg)}$$

$$\text{調製液の必要量(mL)} = \frac{\text{投与量(mg)}}{1.5 \text{(mg/mL)}}$$

溶解後は速やかに生理食塩液50 mLで希釈しますが、ブドウ糖液は使用できません。また、フィルターを使用しないこと、泡立てないよう穏やかに溶解することが調製上の重要ポイントです。

投与期間中に注意すべき重大副作用は以下の4つです。

• ⚡ ショック・アナフィラキシー：異種タンパク製剤であるため、投与中〜投与後の観察が必要。じんましん・呼吸困難・血圧低下が出現した場合は即中止してアドレナリン筋注（0.3〜0.5 mL）。
• 🩸 溶血性貧血：過酸化水素によるヘモグロビン変性で発症。顔色不良・動悸・息切れ・倦怠感に注意。症状出現時は即中止。
• 🫀 メトヘモグロビン血症：過酸化水素がヘモグロビンの鉄を三価に酸化し、酸素運搬能が低下。チアノーゼ・SpO₂低下が指標。メチレンブルーの投与が治療の選択肢となる。
• 💊 過量投与：過酸化水素産生増加により溶血リスクが高まる。現時点で解毒剤はない。

なお、ラスブリカーゼ投与後の尿酸値上昇リスクについては、「1日投与量が少ない」「投与期間が短い」ことが有意なリスク因子と報告されています（大分大学調査）。少なくとも3日以上の投与を維持し、終了後も尿酸値を注意深くモニタリングすることが大切です。

投与期間中はTLSの電解質管理（カリウム・リン・カルシウム）も並行して行う必要があります。ラスブリカーゼ単独での尿酸管理が効果的であっても、高カリウム血症や高リン血症は別途管理が必要です。尿酸だけ見ていれば大丈夫ではありません。大量補液・心電図モニタリング・頻回の血液検査を組み合わせた多面的アプローチがTLS治療の基本です。

参考資料：KEGG医薬品データベース「ラスリテック」医薬品情報
医療用医薬品：ラスリテック（KEGG MEDICUSデータベース）