抗CD20抗体一覧と種類・作用機序・適応疾患の比較

抗CD20抗体一覧と種類・作用機序・適応疾患の比較

HBsAg陰性でもリツキシマブ投与後に劇症肝炎を起こし、死亡する患者がいます。

抗CD20抗体とはB細胞を標的とするモノクローナル抗体の総称

CD20（Cluster of Differentiation 20）は、B細胞の表面に発現する膜貫通型タンパク質です。プレB細胞から成熟B細胞に至るまで広く発現しますが、造血幹細胞や形質細胞にはほとんど発現していません。この発現パターンが、抗CD20抗体を「B細胞を選択的に排除できる」治療薬として非常に優れたターゲットにしている理由です。

抗CD20抗体は、このCD20を標的とするモノクローナル抗体の総称です。B細胞表面のCD20に抗体が結合することで、主に以下の3つの経路を通じてB細胞を傷害します。

- CDC（補体依存性細胞傷害）：補体系を活性化してB細胞を溶解させる経路
- ADCC（抗体依存性細胞介在性細胞傷害）：NK細胞やマクロファージが抗体結合細胞を攻撃する経路
- アポトーシス誘導：B細胞に直接プログラム細胞死を起こさせる経路

これら3つの経路をどの程度活用するかが、薬剤によって大きく異なります。つまり同じ「抗CD20抗体」でも、薬剤ごとに細かいメカニズムは別物です。

B細胞は悪性リンパ腫などの血液腫瘍だけでなく、自己免疫疾患や多発性硬化症（MS）の病態にも深く関与しています。そのため抗CD20抗体の適応疾患は近年、血液腫瘍領域を超えて大きく拡大しています。このことが、一覧として整理する意義を高めています。

抗CD20抗体が基本です。どの薬剤が何に使えるかを知ることが、適正使用の第一歩です。

参考：CD20・抗CD20抗体の基本的な解説（日本武田薬品工業）
リンパ腫の用語解説（CD20）｜武田薬品工業

抗CD20抗体一覧：主要薬剤の商品名・世代・投与経路の違いを比較

現在、日本で臨床使用されている主な抗CD20抗体は以下のとおりです。タイプI・タイプIIという分類と、投与経路の違いを把握することが、臨床判断の基礎になります。

| 一般名 | 商品名 | 分類 | 投与経路 | 主な適応疾患 |
|---|---|---|---|---|
| リツキシマブ | リツキサン®（およびBS製剤複数） | タイプI / キメラ型 | 点滴静注 | B細胞性非ホジキンリンパ腫、CLL、RA、ネフローゼ症候群、ITP など |
| オビヌツズマブ | ガザイバ® | タイプII / ヒト化・糖鎖改変型 | 点滴静注 | 濾胞性リンパ腫、CLL |
| オクレリズマブ | オクレバス® | タイプI / ヒト化型 | 点滴静注 | 多発性硬化症（再発型・一次性進行型） |
| オファツムマブ | ケシンプタ® | タイプI / 完全ヒト型 | 皮下注射 | 多発性硬化症（再発型） |
| イブリツモマブ チウキセタン | ゼヴァリン® | タイプI / 放射性標識 | 静脈投与（RI療法） | B細胞性非ホジキンリンパ腫 |

これは必須の知識です。一つひとつの薬剤の特徴を以下に詳しく解説します。

リツキシマブ（リツキサン®）は、世界で初めて承認された抗CD20モノクローナル抗体です。マウス由来のFab領域とヒトIgG1 Fc領域を組み合わせたキメラ型抗体で、1997年にFDAが承認しました。日本でも1998年から使用されており、最も使用実績が豊富です。現在はバイオシミラー（BS）製剤が複数登場しており、薬剤費削減の観点からも注目されています。

オビヌツズマブ（ガザイバ®）は、Fc領域の糖鎖を改変した糖鎖改変型タイプII抗体です。タイプIのリツキシマブと比較してCDC活性は低いですが、ADCC活性・食作用がより強力です。濾胞性リンパ腫患者でリツキシマブ群と比較して病勢進行・再発・死亡のリスクを34%減少させたGALLIUM試験の結果が注目されています。

オクレリズマブ（オクレバス®）は、多発性硬化症（MS）専用に開発されたヒト化抗CD20抗体です。再発型MSのみならず、治療薬が限られていた一次性進行型MS（PPMS）にも適応を持つ点が他の薬剤と大きく異なります。これは使えそうです。

オファツムマブ（ケシンプタ®）は、完全ヒト型の抗CD20抗体で、MSに対して月1回の皮下注射（自己注射可能なペン型）で投与できます。外来・在宅治療への移行がしやすく、患者のQOL向上に貢献する薬剤として2021年に日本で承認されました。

参考：MSD Manualによる免疫療法薬一覧（医療従事者向け）
臨床で使用されている主な免疫療法薬｜MSDマニュアル プロフェッショナル版

抗CD20抗体のタイプI・タイプII分類と作用機序の違い

「同じCD20を標的にしているのになぜ薬剤を使い分けるのか？」という疑問は自然です。その答えが、タイプI・タイプIIという機能的分類にあります。

タイプI抗体（リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブなど）は、CD20を細胞膜上の特定のシグナル伝達ドメイン（ラフト）に集積させる特性があります。このラフトへの集積がC1qとの結合を促し、補体依存性細胞傷害（CDC）を強力に発動させます。タイプIの特徴は「CDC活性が高い」点です。

一方、タイプII抗体（オビヌツズマブが代表）は、CD20をラフトに集積させない特性を持ちます。その結果CDCは弱まりますが、代わりにADCC・食作用（マクロファージによる貪食）、そして直接的なアポトーシス誘導が強力に働きます。タイプIIの特徴は「直接アポトーシス誘導が強い」点です。

この違いが、臨床成績にどう影響するかを理解するのに参考になるのが、前述のGALLIUM試験です。リツキシマブでは治療抵抗性になった濾胞性リンパ腫に対して、タイプIIであるオビヌツズマブが有効であった場合があることから、メカニズムの違いが実臨床での使い分けに直結します。

つまり、タイプの違いが治療選択の根拠です。

また、B細胞枯渇効果の持続期間についても薬剤によって差があります。リツキシマブは単回投与により末梢血B細胞を4〜6ヶ月間枯渇させるとされています。この枯渇期間中は感染防御能が低下するため、日和見感染や予防接種の効果低下に十分な注意が必要です。

参考：タイプI/IIの機能比較に関する薬剤情報（中外製薬医療関係者向けサイト）
ガザイバの作用機序（タイプII抗CD20抗体）｜中外製薬 医療関係者向けサイト

抗CD20抗体投与前のHBVスクリーニング：見落とすと死亡リスクがある理由

多くの医療従事者はHBs抗原陽性患者にのみHBV対策が必要だと考えがちですが、それだけでは不十分です。HBs抗原陰性・HBc抗体陽性というHBV既往感染者でも、抗CD20抗体の投与によってHBVが再活性化し、急性肝不全から死亡に至ることがあります。

HBV再活性化とは、過去にHBVに感染して一旦ウイルスが抑制された状態（既往感染）にある患者が、免疫抑制によってHBVが再増殖する現象です。抗CD20抗体はB細胞を枯渇させることで液性免疫を著しく低下させるため、HBV再活性化のリスクが特に高い薬剤に分類されています。

実際に、日本医療機能評価機構の報告書（第34回）でも、リツキシマブ投与後のB型肝炎再活性化に関連した事故事例が複数まとめられています。スクリーニング漏れや対処の遅れが、劇症肝炎・死亡につながったケースが報告されています。厚生労働省も2006年にリツキサンの添付文書改訂後も副作用で8人が死亡した事例を公表しています。厳しいところですね。

投与前に確認すべき検査項目は以下の3つです。

- HBs抗原：現在のHBV感染の有無
- HBc抗体：過去の感染歴（既往感染の指標）
- HBs抗体：免疫の有無（ただしHBs抗体単独では再活性化を予防しない）

HBs抗原陽性のキャリアに対しては、核酸アナログ製剤（エンテカビルなど）による予防投与を開始したうえで、治療終了後12ヶ月以上のモニタリングが必要です。HBV既往感染者に対しても、定期的なHBV-DNA量のモニタリングが推奨されています。

HBV再活性化が起きてしまい急性肝不全に陥った場合、致死率は90%以上とする報告もあります。これに対し、早期にHBV-DNAの上昇を検知して治療介入を行えば、死亡に至る可能性は非常に低くなります。スクリーニングが命綱です。

参考：国立感染症研究所によるHBV再活性化の解説
B型肝炎ウイルス再活性化について｜国立感染症研究所

参考：東和薬品によるHBV再活性化と抗がん剤の関係解説
抗がん剤等によるHBV再活性化の対処法｜東和薬品

抗CD20抗体使用中のワクチン接種と感染管理の注意点

抗CD20抗体によってB細胞が枯渇すると、ワクチン接種への抗体応答が著しく低下します。この点は、ワクチンを「投与中でも打てばOK」と考えている場合に大きなリスクになります。

国立がん研究センターの情報では「抗CD20抗体（リツキシマブやオビヌツズマブなど）治療後6ヶ月以内はワクチンの効果が乏しいことが示されている」と明記されています。また、造血・免疫細胞療法学会のガイドラインでも「リツキサン®はワクチンによる抗体反応を低下させるので、最終投与から一定期間空けてから接種することが望ましい」とされています。

ワクチン接種の計画を立てる際の原則は次のとおりです。

- 生ワクチン（水痘、麻疹・風疹混合など）：抗CD20抗体投与中・投与後は原則禁忌。免疫応答が低下した状態でのウイルス感染のリスクがあります。

- 不活化ワクチン（インフルエンザ、肺炎球菌、COVID-19など）：投与前に接種を完了しておくことが理想的。投与開始の少なくとも2〜4週間前に接種を終えることが推奨されています。

- 投与中の接種：生ワクチンは禁忌。不活化ワクチンは接種自体は可能ですが、抗体産生が期待できないため、可能な限り投与前に済ませることが優先されます。

B細胞が回復するまでの期間は個人差があります。末梢血B細胞が正常値に戻るまでには通常3〜9ヶ月かかるとされ、これが「治療後6ヶ月以内はワクチン効果が乏しい」という根拠になっています。

感染管理の観点では、免疫グロブリン値の低下による低ガンマグロブリン血症にも注意が必要です。長期・反復投与を行う患者では、IgG値を定期的に確認し、低値が続く場合は免疫グロブリン補充療法（IVIG）の導入を検討する必要があります。感染管理が条件です。

また多発性硬化症領域では、オファツムマブ（ケシンプタ®）の維持投与を受けている患者は在宅での自己注射が可能ですが、自己注射指導の際に感染管理・ワクチン接種歴の確認を同時に行うことが実務上のポイントになります。

参考：がん患者へのワクチン接種Q&A（国立がん研究センター）
がん患者さんへの新型コロナワクチン接種Q&A｜国立がん研究センター

参考：日本造血・免疫細胞療法学会によるワクチン接種ガイドライン（予防接種）
予防接種ガイドライン（Ver.4）｜日本造血・免疫細胞療法学会