カルバペネム系抗菌薬の適正使用と耐性菌対策

カルバペネム系抗菌薬の臨床応用

カルバペネム系抗菌薬の種類と特徴

カルバペネム系抗菌薬は現在日本で6種類が承認されており、注射薬5種類と経口薬1種類に分類されます。各薬剤にはそれぞれ異なる特徴と適応があり、臨床現場での使い分けが重要です。

 

注射薬の種類と特徴

• イミペネム・シラスタチン（チエナム）：1987年に発売された最初のカルバペネム系薬剤で、シラスタチンにより腎保護と分解防止効果を持ちます
• パニペネム・ベタミプロン（カルベニン）：1993年発売、ベタミプロンにより腎保護効果があります
• メロペネム（メロペン）：2001年発売、単剤で使用可能で中枢移行性に優れています
• ビアペネム（オメガシン）：2002年発売、グラム陰性菌に対して強い活性を示します
• ドリペネム（フィニバックス）：2005年発売、時間依存性の殺菌作用を持ちます

これらの薬剤は基本的に腎臓から排泄されるため、腎機能低下時には投与量調節が必要となります。特にイミペネム・シラスタチンとパニペネム・ベタミプロンは配合剤となっており、腎毒性軽減のための工夫がなされています。

 

経口薬の特徴

• テビペネムピボキシル（オラペネム）：2009年発売、小児に適応が限定された唯一のカルバペネム系経口製剤です

各薬剤の抗菌活性については、グラム陽性菌に対しては3剤ほぼ同等の効果を示しますが、グラム陰性菌に対してはメロペネムが他の2剤よりやや優れているとされています。

 

カルバペネム系の抗菌スペクトルと作用機序

カルバペネム系抗菌薬はβ-ラクタム系抗菌薬の一種で、ペニシリンと同様に細胞壁合成阻害により抗菌効果を発揮します。しかし、ペニシリンと比較して格段に広い抗菌スペクトラムを有している点が最大の特徴です。

 

作用機序の詳細
カルバペネム系は細菌の細胞壁合成に必須なペニシリン結合蛋白（PBP）に結合し、細胞壁の架橋形成を阻害することで殺菌作用を示します。この薬剤群が広域スペクトラムを持つ理由は以下の通りです。

• 多様なPBPとの結合能：様々な細菌のPBPと結合できるため
• 優れた外膜透過性：グラム陰性菌の外膜を効率的に透過
• βラクタマーゼに対する安定性：多くのβラクタマーゼによる分解を受けにくい

抗菌スペクトラムの範囲
カルバペネム系が有効な病原体は以下のように多岐にわたります。

• グラム陽性菌：黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、腸球菌など
• グラム陰性菌：大腸菌、クレブシエラ、緑膿菌、アシネトバクターなど
• 嫌気性菌：バクテロイデス、クロストリジウムなど

この広域スペクトラムにより、混合感染や原因菌不明の重症感染症に対しても有効性を発揮できます。ただし、MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）やVRE（バンコマイシン耐性腸球菌）などの一部耐性菌には効果を示しません。

 

薬力学的特性
カルバペネム系は時間依存性の抗菌薬であり、MIC以上の血中濃度を維持する時間（Time above MIC）が治療効果に最も重要な指標となります。そのため、投与間隔の短縮や持続点滴による投与が推奨される場合があります。

 

カルバペネム系の適正使用指針

カルバペネム系抗菌薬の適正使用は、耐性菌出現を抑制する観点から極めて重要です。安易な使用は避け、明確な適応に基づいた使用が求められています。

 

使用が推奨される場面
カルバペネム系の使用場面は大きく2つに分類されます。
1. 標的治療（Targeted therapy）
培養結果により以下の耐性菌が検出された場合に使用します。

• 多剤耐性のSPACE菌群（セラチア、緑膿菌、アシネトバクター、シトロバクター、エンテロバクター）
• ESBL（基質拡張型βラクタマーゼ）産生菌
• AmpC型βラクタマーゼ産生菌
• その他の多剤耐性グラム陰性桿菌

2. 経験的治療（Empiric therapy）
以下のような重症・難治性感染症の初期治療で使用します。

• 腹腔内感染症（複数菌の関与が疑われる場合）
• 壊死性筋膜炎
• 敗血症（ショックを伴う、急速進行性）
• 発熱性好中球減少症（耐性菌や嫌気性菌の関与を疑う場合）

適正使用のポイント
河野先生は「カルバペネムは難治性の感染症に切り札的に使うべき」と述べており、以下の原則を守ることが重要です。

• De-escalation（段階的縮小療法）：起炎菌判明後は感受性のある狭域スペクトラム薬への変更
• Duration（投与期間の適正化）：必要最小限の投与期間に留める
• Dose optimization（投与量の最適化）：患者の腎機能や感染部位に応じた適切な投与量設定

特にAmpC β-ラクタマーゼ産生菌に対しては、第3世代セフェム系薬やTAZ/PIPCよりもセフェピム（CFPM）やカルバペネム系が第1選択となることが重要です。エンテロバクターなどは第3世代セフェム系薬に暴露すると酵素を誘導産生し、治療中に耐性化する可能性があるためです。

 

使用制限と管理
多くの医療機関では、カルバペネム系の使用に関して以下のような管理体制を構築しています。

• 感染症専門医や薬剤師による使用承認制
• 使用量の定期的モニタリング
• 他剤との使用比率管理（黄金比率の概念）

カルバペネム系耐性菌の現状と対策

カルバペネム系抗菌薬に対する耐性菌の出現は、現代の感染症治療における最も深刻な問題の一つです。特にCRE（カルバペネム耐性腸内細菌目）の拡大は世界的な脅威となっています。

 

耐性機序の詳細
カルバペネム耐性の主要な機序は以下の3つです。

• カルバペネマーゼによる加水分解：IMP型、NDM型、OXA型、KPC型などの酵素による薬剤の分解
• 外膜透過性の低下：ポーリン蛋白の変化による薬剤の細胞内への取り込み阻害
• 薬剤排出ポンプの亢進：エフラックスポンプによる薬剤の細胞外への排出促進

これらの機序が組み合わさることで、高度なカルバペネム耐性が獲得されます。

 

CREの定義変更と分類
CREの定義は細菌分類学の変更に伴い更新されています。従来は「カルバペネム耐性腸内細菌科（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae）」でしたが、現在は「カルバペネム耐性腸内細菌目（Carbapenem-resistant Enterobacterales）」として定義されています。

 

この変更により、セラチア、プロテウス、エルシニア属なども含めた幅広い細菌群がCREの対象となりました。

 

耐性菌対策の実践
効果的な耐性菌対策には以下の取り組みが必要です。
感染制御対策

• 標準予防策と接触予防策の徹底
• 手指衛生の強化
• 環境清拭の適切な実施
• 患者隔離の適切な判断

抗菌薬適正使用（Antimicrobial Stewardship）

• カルバペネム系使用量の監視
• 使用期間の最適化
• 代替薬剤の積極的活用
• 培養検査の推進とde-escalationの実践

サーベイランス体制

• 耐性菌検出の迅速な報告体制
• 疫学調査による感染経路の把握
• 職員教育の継続的実施

特に医療機関では、modified AHI（modified Antimicrobial Use Index）などの指標を用いて抗菌薬使用の質的評価を行い、適正使用を推進する取り組みが重要です。

 

カルバペネム系の副作用と投与時の注意点

カルバペネム系抗菌薬の使用にあたっては、特有の副作用と投与上の注意点を十分に理解しておく必要があります。特に中枢神経系への影響と薬物相互作用には細心の注意が必要です。

 

主要な副作用
中枢神経系副作用
カルバペネム系で最も注意すべき副作用は中枢興奮作用です。以下の症状が報告されています。

• 痙攣発作
• ミオクローヌス
• 意識障害
• 幻覚
• 錯乱状態

これらの副作用は特に以下の患者で発現リスクが高くなります。

• 腎機能低下患者
• 高齢者
• 中枢神経疾患の既往がある患者
• 高用量投与時

その他の副作用

• 消化器症状：下痢、悪心、嘔吐
• 過敏反応：発疹、薬疹、アナフィラキシー
• 血液学的異常：好中球減少、血小板減少
• 肝機能異常：AST、ALT上昇

重要な薬物相互作用
バルプロ酸ナトリウムとの併用禁忌
カルバペネム系とバルプロ酸ナトリウムの併用は禁忌とされています。この相互作用により。

• バルプロ酸血中濃度の急激な低下
• てんかん発作の誘発リスク
• 意識障害の悪化

機序としては、カルバペネム系がバルプロ酸の胃腸管内での分解を促進し、さらに肝臓での代謝も亢進させることが考えられています。

 

投与時の注意点とモニタリング
腎機能に応じた投与量調節
カルバペネム系は主に腎排泄されるため、腎機能低下患者では以下の調節が必要です。

• クレアチニンクリアランスに基づく投与量減量
• 投与間隔の延長
• 血中濃度モニタリング（TDM）の実施

投与方法の最適化
Time above MICが重要なパラメータであるため。

• 短時間間歇投与よりも持続点滴が推奨される場合がある
• 1日投与回数の増加（分割投与）
• 投与時間の延長（3-4時間かけた緩徐投与）

患者モニタリング項目
投与中は以下の項目の定期的な確認が必要です。

• 中枢神経症状の観察
• 腎機能（血清クレアチニン、BUN）
• 肝機能（AST、ALT、ビリルビン）
• 血液学的検査（白血球数、血小板数）
• 感染症状の改善度

特殊患者群での使用
高齢者

• 腎機能低下を考慮した投与量調節
• 中枢神経系副作用の注意深い観察
• ポリファーマシーによる相互作用の確認

妊婦・授乳婦

• 安全性データが限定的であり慎重投与
• 他の選択肢の検討を優先
• 使用時は十分なインフォームドコンセント

これらの注意点を遵守することで、カルバペネム系抗菌薬の安全で効果的な使用が可能となります。特に副作用のモニタリングと適切な投与量調節は、治療成功と患者安全の両立に不可欠です。

 

参考：日本化学療法学会による抗菌薬使用ガイドライン
日本化学療法学会公式サイト