ブレディニン（一般名：ミゾリビン）は、1971年に八丈島の土壌から単離された糸状菌の培養濾液中から発見された、日本で開発された歴史ある免疫抑制薬です。核酸のプリン体合成系を阻害する代謝拮抗物質であり、細胞内でリン酸化された後、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（IMPデヒドロゲナーゼ）およびグアノシン一リン酸合成酵素を選択的に競合阻害します。この作用により、細胞分裂のS期でDNA合成を停止させることで、T細胞およびB細胞の増殖を阻害し、免疫抑制効果を発揮します。
参考）ブレディニン｜免疫抑制薬（内服薬）｜くすり事典｜よくわかる腎…
ブレディニンは体内で未変化体のままアデノシンキナーゼによってリン酸化され、活性型となります。活性型ミゾリビンは、リンパ球の核酸合成のde novo経路の律速酵素を選択的に阻害することで、リンパ球に対して特異的な抑制作用を示します。
参考）ミゾリビン
ブレディニンの作用機序の最大の特徴は、プリン代謝におけるde novo経路を選択的に阻害する点にあります。多くの細胞はプリン合成においてサルベージ経路を利用できますが、リンパ球はde novo経路に強く依存しているため、ブレディニンはリンパ球に対して選択的な抑制効果を示します。この選択性により、他の免疫抑制薬と比較して比較的安全性が高いとされています。
参考）ブレディニン
細胞内に取り込まれたミゾリビンは、アデノシンキナーゼによってリン酸化され活性型となり、イノシン酸（IMP）からグアニル酸（GMP）への変換を触媒するIMPデヒドロゲナーゼを特異的に抑制します。これにより、DNA合成に必要なグアニンヌクレオチドの供給が遮断され、細胞増殖が抑制されます。特に抗原刺激によるリンパ球の増殖を強く抑制することから、免疫応答の制御に有効です。
参考）https://jsn.or.jp/journal/document/52_7/924-927.pdf
ブレディニンは抗原刺激によるリンパ球の増殖を抑制し、液性・細胞性免疫応答に作用することが実験で確認されています。また、意外な作用として抗サイトメガロウイルス作用も報告されており、感染症予防の面でも注目されています。
参考）1971年に八丈島の土壌糸状菌から発見された免疫抑制薬【ブレ…
ブレディニンは、当初腎移植における拒絶反応の抑制として開発されましたが、その後適応が拡大され、現在では以下の疾患に保険適用があります。腎移植における拒絶反応の抑制が第一の適応であり、移植後の免疫抑制療法として長年使用されてきた実績があります。
参考）https://clinicalsup.jp/jpoc/drugdetails.aspx?code=175
原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群（副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る）にも適応があり、特にステロイド抵抗性のネフローゼ症候群や頻回再発型ネフローゼ症候群の再発回数を減らすことを目的として使用されます。1日1回投与で2年間継続する治療法が推奨されています。
参考）https://jspn01.umin.jp/kanja/files/kanja-chiryo-mizori.pdf
ループス腎炎（持続性蛋白尿、ネフローゼ症候群または腎機能低下が認められ、副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合）およびSLE（全身性エリテマトーデス）の治療にも使用されます。慢性関節リウマチ（関節リウマチ）に対しては、過去の治療において非ステロイド性抗炎症剤およびほかの抗リウマチ薬の少なくとも1剤により十分な効果が得られない場合に限り適応となります。
参考）118 ミゾリビン（小児科29）｜社会保険診療報酬支払基金
関節リウマチにおいては、DMARDs（疾患修飾性抗リウマチ薬）の一つとして位置づけられていますが、ほかの薬剤に比べて効果は弱く、遅効性です。しかし、腎機能障害や間質性肺炎がありメトトレキサートを使用できない患者にも使用できる利点があります。
ブレディニンの用法用量は適応症によって異なります。腎移植における拒絶反応の抑制では、通常成人は1回2～3錠（主成分として50～75mg）を1日2～3回服用します。原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群およびループス腎炎では、通常成人は1回2錠（50mg）を1日3回服用します。
参考）https://www.rad-ar.or.jp/siori/search/result?n=10636
関節リウマチに対しては、通常成人は1回2錠（50mg）を1日3回服用します。いずれの場合も、服用する量は症状により適宜増減され、腎機能の程度により減量されます。特に腎障害のある患者では、主として腎臓から排泄されるため、排泄が遅延し重篤な副作用が起こる可能性があるため、用量調整が必須です。
参考）くすりのしおり : 患者向け情報
興味深い知見として、1日3回に分けて服用するよりも1日1回でまとめて服用する方が血中濃度が高まり、効き目が良いことが報告されています。これは高用量間歇投与法と呼ばれ、特に関節リウマチ治療において注目されています。血中トラフ濃度が2μg/mL以上では拒絶反応の発現率が低く、2.5μg/mL以上では免疫抑制が十分に効いていることが示されています。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/cra/21/2/21_123/_pdf/-char/ja
ブレディニンの効果を最大化するためには、血中濃度モニタリング（TDM）の実施が望ましいとされています。腎機能と投与量で補正した血中濃度を測定することで、適切な投与設計が可能となります。現在、酵素法による簡便な血中濃度測定法も開発されており、今後の臨床応用が期待されています。
参考）https://mhlw-grants.niph.go.jp/system/files/2013/133131/201322039B/201322039B0016.pdf
ブレディニンの主な副作用として、腹痛、食欲不振などの消化器系障害、白血球減少などの血液系障害、発疹やかゆみなどの過敏症、発熱などが報告されています。これらの症状に気づいた場合は、速やかに医師または薬剤師に相談する必要があります。
参考）ブレディニン錠｜薬剤師求人・転職・派遣ならファルマスタッフ
重大な副作用としては、骨髄機能抑制、感染症、間質性肺炎、急性腎不全、肝機能障害、黄疸、消化管潰瘍、消化管出血、消化管穿孔、皮膚粘膜眼症候群、膵炎、高血糖、糖尿病などが挙げられます。骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあるため、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行う必要があります。
参考）https://jsn.or.jp/journal/document/44_7/543-546.pdf
ブレディニン特有の副作用として高尿酸血症が知られており、これはプリン体の代謝障害により起こるとされています。ミゾリビン投与による高尿酸血症は多くの場合経過観察で消失するとされていますが、腎機能に問題がない症例においても発症した報告があり注意が必要です。高尿酸血症を伴って急性腎不全が現れることがあるため、定期的な尿酸値のモニタリングが重要です。
参考）全日本民医連
副作用モニター情報（民医連新聞）：ブレディニンによる高尿酸血症の詳細な解説と実際の症例報告
感染症および出血傾向の発現または増悪に十分注意し、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量・休薬等の適切な処置を行う必要があります。また、生ワクチンはワクチン由来の感染を増強または持続させるおそれがあるため併用禁忌となっています。
ブレディニンの使用が禁忌となる患者として、本剤の成分に過敏症の既往歴のある患者、白血球数3,000/mm³以下の患者、妊婦または妊娠している可能性のある女性が挙げられます。慎重投与が必要な患者は、骨髄機能抑制のある患者、細菌・ウイルス・真菌等の感染症を合併している患者、出血性素因のある患者、腎障害のある患者です。
腎機能障害のある患者では特に注意が必要であり、腎障害のある患者では排泄が遅延し、骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあります。そのため、腎機能（血清Cr値等）および年齢、体重等を考慮し、低用量から投与を開始する等、用量に留意して患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与する必要があります。透析患者への投与では、尿中未変化体排泄率が81.1%であるため、通常量の1/4～1/5に減量することが推奨されています。
参考）https://www.shirasagi-hp.or.jp/goda/fmly/pdf/files/465.pdf
原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群への使用では、投与開始後6カ月を目標として、1日尿蛋白量、クレアチニンクリアランス、血清総蛋白量等を定期的に測定し、血清総蛋白量、浮腫等の経過を総合的に判断する必要があります。改善効果を認め投与を継続する場合には、以後も定期的に尿蛋白量、腎機能等を測定しながら投与することが重要です。
尿蛋白量の著しい上昇、全身性のひどいむくみ等、病態の急速な進展がみられる場合には、中止またはほかの治療法を考慮する等の適切な処置を行う必要があります。また、本剤投与中に生ワクチン（「はしか」「風疹」「水ぼうそう」「おたふくかぜ」など）の予防接種を希望される際には、必ず主治医に相談することが必要です。
関節リウマチ治療において、メトトレキサート（MTX）が効果不十分な症例に対してブレディニンを追加する併用療法が注目されています。MTX単独療法で効果不十分な症例の約半数に有効であり、重篤な有害事象の発生は少ないことが報告されています。150mgのミゾリビン（1日1回）をMTXに追加することで、約50%の患者がEULARA基準でgood responseを達成したという研究結果があります。
参考）302 Found
ブレディニンとMTXの併用療法は、MTXとタクロリムスやミゾリビンを追加した3剤併用療法として、生物学的製剤併用療法と比較して同等の効果を示す可能性も報告されています。この併用療法の利点は、MTX単独では効果が不十分な患者に対して、生物学的製剤を使用する前の治療選択肢として位置づけられることです。
参考）メトトレキサート効果不十分症例に対するタクロリムス，ミゾリビ…
低用量ミゾリビンパルス療法という新しいアプローチも研究されています。従来の1日3回分割投与ではなく、1日1回まとめて投与する方法で、血中濃度が高まり効き目が良くなることが確認されています。この投与方法は服薬アドヒアランスの向上にもつながり、特に高齢者や服薬管理が困難な患者に有用です。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/cra/21/1/21_46/_pdf/-char/ja
東京のリウマチ専門医による詳細な解説：ブレディニンの適応症例と投与方法の実践的アプローチ
腎移植領域では、高用量ミゾリビン療法が研究されており、血中濃度モニタリングを実施しながら投与設計を行うことで、拒絶反応の抑制効果を高めることが可能です。血中トラフ濃度2μg/mL以上を目標とすることで、急性拒絶反応の発現率を大幅に低減できることが示されています。
参考）ミゾリビンの吸収率の個体内変動—腎移植後の高用量ミゾリビン併…
ブレディニンは、メトトレキサートと比べると効果は弱いものの、比較的安全な薬剤として評価されています。腎機能障害や間質性肺炎がある患者など、MTXが使用できない症例においても使用可能であり、長い歴史のあるブレディニンは適応症例・投与方法など上手に用いることで、今後も必要な薬剤として位置づけられています。