トロンボキサンA2（TXA2）は、主に血小板においてアラキドン酸から生合成される極めて重要な生理活性脂質です。
細胞膜リン脂質からホスホリパーゼA2の作用によりアラキドン酸が遊離し、シクロオキシゲナーゼ（COX）により中間体プロスタグランジンH2（PGH2）に変換されます。さらに血小板に発現するトロンボキサン合成酵素の働きによって、PGH2からTXA2が産生されます。
参考）循環器用語ハンドブック（WEB版） トロンボキサンA2
TXA2は化学的に非常に不安定な物質であり、生理的条件下での半減期は約30秒と極めて短く、速やかに生理活性のない安定代謝産物であるトロンボキサンB2（TXB2）に加水分解されます。この不安定性のため、血中濃度の直接測定は困難であり、臨床的には安定な代謝産物であるTXB2や尿中代謝産物の測定が血小板活性化の指標として用いられています。
参考）トロンボキサンA2（TXA2） ｜ 一般社団法人 日本血栓止…
TXA2の構造は推定構造であり、その不安定性から合成も困難です。しかし、血漿アルブミンを共存させることで半減期を約3分に延長できることが知られています。
プロスタグランジン（PG）は、アラキドン酸に由来する脂質代謝産物の総称であり、トロンボキサンとともにプロスタノイドファミリーを構成します。アラキドン酸がシクロオキシゲナーゼによりPGH2に変換された後、組織特異的に発現する各種合成酵素により、PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2などの多様なプロスタグランジンが産生されます。
参考）プロスタノイド受容体 ｜ 一般社団法人 日本血栓止血学会 用…
特に血管内皮細胞では、PGI2合成酵素が恒常的に発現しており、PGH2からプロスタサイクリン（PGI2）が産生されます。PGI2は、血小板で産生されるTXA2と全く相反する作用を有し、血小板凝集抑制作用と血管平滑筋弛緩作用を発揮します。この二つの物質のバランスは生体の恒常性維持に極めて重要です。
参考）血管内皮細胞の抗血栓性機序
シクロオキシゲナーゼには二つのアイソフォーム（COX-1とCOX-2）が存在し、それぞれ構造、組織分布、発現パターンが異なります。COX-1は胃、血小板、腎臓、内皮細胞など多くの組織で恒常的に発現し、生理的なホメオスタシス維持に関与します。一方、COX-2は炎症性刺激により誘導され、マクロファージや白血球、線維芽細胞に発現して炎症反応に関与します。
参考）プロスタグランジン
活性化血小板から放出されたTXA2は、血小板表面に存在するトロンボキサン受容体（TP受容体）に結合し、Gタンパク質共役型受容体（GPCR）を介したシグナル伝達により血小板活性化を増幅させます。TP受容体はPGH2とTXA2の両方をほぼ同等の親和性で結合することができます。
参考）Journal of Japanese Biochemica…
TP受容体を介したシグナル伝達により、細胞内カルシウム濃度の上昇、プロテインキナーゼCの活性化などが引き起こされ、血小板の形態変化、顆粒放出、血小板凝集といった一連の活性化反応が誘導されます。TXA2はまた、血管平滑筋や気管支平滑筋に対しても収縮作用を発揮し、血管収縮や気管支収縮を引き起こします。
参考）https://www.jsth.org/publications/pdf/jstage/11_6.554.2000.pdf
血小板機能検査では、TXA2の不安定性のため、U46619などの安定な合成類似物質がTP受容体刺激剤として使用されています。また、TXA2の産生やTP受容体の発現は血小板以外の組織にも認められ、血管新生、アレルギー反応、動脈硬化病変形成などにも関与することが明らかになっています。
参考）https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8939709/
プロスタグランジンの多彩な生理作用は、標的細胞の膜上に存在する特異的な受容体を介して発揮されます。各プロスタグランジンに対応する受容体は、PGD2にはDP受容体、PGE2にはEP受容体（EP1-EP4の4種類のサブタイプ）、PGF2αにはFP受容体、PGI2にはIP受容体と命名されています。
参考）http://square.umin.ac.jp/yseika/sugimoto_work/sugimoto_work.html
これらのプロスタノイド受容体はすべてGタンパク質共役型受容体（GPCR）ファミリーに属し、リガンド結合に伴いGタンパク質を活性化します。特にPGE2の受容体については、4種類のサブタイプが存在し、刺激や細胞に応じて使い分けられており、その作用機序を複雑にしています。
参考）https://www.semanticscholar.org/paper/8f3a21709b46a878723a3b443fa77fdd52237e1a
PGI2は血管内皮細胞により恒常的に産生されており、血小板や血管平滑筋細胞上のIP受容体に作用します。IP受容体はGsタンパク質と共役しており、アデニル酸シクラーゼを活性化して細胞内cAMPを増加させることで、血小板の活性化抑制と血管平滑筋の弛緩を誘導します。
参考）循環器用語ハンドブック（WEB版） プロスタサイクリン
血管内皮細胞が産生するPGI2と血小板が産生するTXA2のバランスは、循環器系のホメオスタシス維持において中心的な役割を果たしています。正常な状態では、内皮細胞から恒常的に産生されるPGI2により血小板の過剰な活性化が抑制され、血管内での血栓形成が防止されています。
参考）https://webview.isho.jp/journal/detail/abs/10.11477/mf.1542911792
しかし、動脈硬化や糖尿病などの病態では、血管内皮機能障害によりPGI2産生が低下する一方で、血小板のTXA2産生が亢進することがあります。このバランスの破綻は、血小板凝集の促進、血管収縮、血栓形成を引き起こし、虚血性心疾患、脳血管障害などの循環器疾患の発症や進展に密接に関与します。
参考）心血管系におけるプロスタノイドの病態生理的役割
臨床的には、このバランスを評価するため、血漿中のTXB2濃度やPGI2の安定代謝産物の測定が行われます。また、尿中代謝産物である2,3-dinor-TXB2や11-dehydro-TXB2の測定により、生体内でのTXA2産生を非侵襲的に評価することが可能です。血管内皮細胞はトロンビン、炎症性サイトカイン、成長因子、機械的ストレスなどの刺激によりPGI2合成酵素の発現と活性が増加し、PGI2の産生を促進させます。これらのPGI2の増加は傷害に対する保護的な役割を有すると考えられています。
参考）https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6832017/
アラキドン酸は細胞膜リン脂質から産生され、主に3つの経路で代謝されます。第一の経路はシクロオキシゲナーゼ（COX）によりプロスタグランジンやトロンボキサンを合成するCOX経路、第二の経路はリポキシゲナーゼによりロイコトリエンを合成するリポキシゲナーゼ経路、第三の経路はエポキシゲナーゼによりエポキシエイコサトリエン酸を合成するエポキシゲナーゼ経路です。
参考）鎮痛剤 - 長谷川動物病院 土日も診療
免疫細胞であるマクロファージはCOXとリポキシゲナーゼの両方の酵素を持っているため、エイコサノイドの最も重要な産生源となっています。COX経路では、アラキドン酸がまずCOXにより不安定な中間体であるPGG2に変換され、さらにPGH2が生成されます。このPGH2が各種合成酵素により組織特異的に代謝されることで、多様なプロスタグランジンやトロンボキサンが産生されます。
参考）血小板の働き−血小板凝集｜血液と生体防御
血小板ではトロンボキサン合成酵素が働くことでPGH2からTXA2が産生される一方、血管内皮細胞ではPGI2合成酵素によりPGH2からPGI2が産生されます。この組織特異的な酵素発現パターンにより、同じ前駆体から相反する作用を持つ物質が産生されることになります。
TXA2の産生を抑制するトロンボキサン合成酵素阻害薬（TXSI）は、次世代の循環器系薬剤として開発が進められてきました。日本では世界に先駆けてオザグレルが開発され、脳血栓症急性期の治療薬として臨床応用されています。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/yukigoseikyokaishi1943/45/1/45_1_2/_pdf
TXSIは、トロンボキサン合成酵素を特異的に阻害することでTXA2の産生を抑制します。しかし、酵素阻害により蓄積したPGH2は、同じ受容体（TP受容体）を介して作用を発揮する可能性があり、TXA2の作用を完全には抑制できない場合があります。
オザグレルは脳梗塞急性期において、血小板凝集抑制作用により血栓形成を抑制し、神経症状の改善に寄与します。ただし、本剤の投与により出血性脳梗塞、硬膜外出血、脳内出血を助長する可能性があるため、救急処置の準備を行い慎重に投与する必要があります。また、類似の作用を持つ抗血小板薬との併用により作用が増強される可能性があるため、注意が必要です。
参考）世界に先駆けたトロンボキサンAhref="https://www.jstage.jst.go.jp/article/medchem/4/2/4_55/_article/-char/ja/" target="_blank">https://www.jstage.jst.go.jp/article/medchem/4/2/4_55/_article/-char/ja/lt;subhref="https://www.jstage.jst.go.jp/article/medchem/4/2/4_55/_article/-char/ja/" target="_blank">https://www.jstage.jst.go.jp/article/medchem/4/2/4_55/_article/-char/ja/gt;2href="https://www.jstage.jst.go.jp/article/medchem/4/2/4_55/_article/-char/ja/" target="_blank">https://www.jstage.jst.go.jp/article/medchem/4/2/4_55/_article/-char/ja/lt;/subhref="https://www.jstage.jst.go.jp/article/medchem/4/2/4_55/_article/-char/ja/" target="_blank">https://www.jstage.jst.go.jp/article/medchem/4/2/4_55/_article/-char/ja/gt;（TX…
トロンボキサンA2受容体拮抗薬（TXRA）は、TP受容体を直接遮断することでTXA2の作用を阻害する薬剤です。TXRAは、TXA2だけでなく、合成酵素阻害により蓄積するPGH2の作用も遮断できるため、理論的にはTXSIよりも優れた効果が期待されます。
TXRAには、プロスタノイド系と非プロスタノイド系の化合物があります。プロスタノイド系TXRAは、TXA2の構造類似体をもとに開発されたものであり、TP受容体に対する選択性が高い特徴があります。一方、非プロスタノイド系TXRAとしては、スルホンアミド系化合物やテトラヒドロキノリン系化合物が発見されており、新たな薬理学的特性を持つ可能性があります。
ラマトロバンは、プロスタグランジンD2とトロンボキサンA2の両方の受容体を遮断する薬剤として、アレルギー性鼻炎の治療に用いられています。血管透過性の亢進や鼻腔抵抗の上昇を抑制することで、特に鼻づまりに対して高い効果を示します。この薬剤は、第二世代抗ヒスタミン薬よりも鼻閉に対する効果が優れていますが、効果発現までに最低でも4週間以上の服薬が必要です。
参考）アレルギー性鼻炎 ：治療(各論）～プロスタグランジンD2・ト…
アスピリンは、最も広く使用されている抗血小板薬であり、血小板のシクロオキシゲナーゼを不可逆的にアセチル化することでTXA2の合成を阻害します。血小板は核を持たないため新たなCOXを合成できず、アスピリンによる阻害効果は血小板の寿命（7～10日）の間持続します。
アスピリンの抗血小板作用は、血小板におけるTXA2産生を選択的に抑制することに基づいています。低用量のアスピリン（75～100mg/日）でも血小板のCOX-1を効果的に阻害し、TXA2産生を抑制できます。一方、血管内皮細胞はアスピリンの影響を受けにくく、PGI2産生は比較的保たれるため、TXA2とPGI2のバランスが抗血栓側にシフトします。
参考）動脈硬化性疾患の抗血栓療法
アスピリンは虚血性心疾患や脳血管障害の一次予防および二次予防において、血栓症のリスクを低減する効果が確立されています。ただし、消化管出血などの出血性合併症のリスクもあるため、適応と用量を適切に判断する必要があります。
プロスタグランジンは炎症反応において中心的な役割を果たす炎症性メディエーターです。組織で炎症が起こると、マクロファージや線維芽細胞においてCOX-2が発現誘導され、大量のプロスタグランジンが産生されます。
参考）プロスタグランジンによる血管透過性の制御 (医学のあゆみ 2…
PGE2は発熱、痛覚過敏、血管拡張などの炎症症状を引き起こします。また、PGD2やTXA2は血管透過性の亢進に関与し、血漿成分の血管外漏出を促進します。血管透過性の制御には、血管を構成する内皮細胞と血管壁細胞が関与しており、プロスタグランジンはこれらの細胞に発現する各種受容体を介して血管透過性に影響を及ぼします。
PGI2は炎症反応においても重要な役割を果たします。PGI2は自然免疫と獲得免疫系を制御し、抗炎症作用を示すことが明らかになっています。組織傷害や炎症性刺激により血管内皮細胞でのPGI2産生が増加することは、傷害に対する保護的な応答と考えられています。
参考）https://jsth.medical-words.jp/words/word-576/
臨床的にTXA2とPGI2のバランスを評価することは、血栓症リスクの評価や抗血栓療法の効果判定に有用です。TXA2は極めて不安定であるため、安定な代謝産物であるTXB2の血漿中濃度を測定することで、血小板のCOX-1活性を評価できます。
血清TXB2濃度の測定は、採血後に血小板から放出されたTXA2の総量を反映するため、血小板機能の包括的な評価に用いられます。一方、尿中代謝産物である2,3-dinor-TXB2や11-dehydro-TXB2の測定は、生体内でのTXA2産生を非侵襲的に評価する方法として有用です。
参考）https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1340106/
特に11-dehydro-TXB2は血漿中で半減期が約45分と比較的長く、一過性のTXA2放出を検出するのに適しています。また、この代謝産物は血液中での血小板活性化によるアーチファクトの影響を受けにくいという利点があります。PGI2についても、安定代謝産物の測定により産生状態を評価することが可能です。
参考）https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC386396/
虚血性心疾患や脳血管障害などの動脈硬化性疾患では、TXA2とPGI2のバランス異常が病態の進展に深く関与しています。動脈硬化病変部では血管内皮機能障害によりPGI2産生が低下し、一方で血小板や血管平滑筋細胞でのTXA2産生が亢進することが知られています。
参考）KAKEN href="https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-11838021/" target="_blank">https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-11838021/amp;mdash; 研究課題をさがす
心血管疾患患者では、血漿および組織におけるTP受容体密度が増加することが報告されています。TP受容体の発現増加は、TXA2に対する感受性を高め、血小板凝集や血管収縮をより起こりやすくします。また、TP受容体の過剰発現は血管内皮の恒常性を乱し、血管新生にも影響を与える可能性が示唆されています。
参考）https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1573097/
肺高血圧症においても、プロスタノイドのバランス異常が病態に関与しています。肺血管内皮細胞でのPGI2産生低下と、血小板および肺血管平滑筋でのTXA2産生亢進により、肺血管抵抗の上昇と肺血管リモデリングが促進されます。このため、PGI2製剤の持続静注療法が肺動脈性肺高血圧症の治療に用いられています。
参考）https://www.semanticscholar.org/paper/0a5cfb114e9e7a6a5da593ef8be95714a558a4c1
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、COXを阻害することでプロスタグランジンの産生を抑制し、解熱、鎮痛、抗炎症作用を発揮します。NSAIDsはアラキドン酸がPGH2に変換される過程で働くCOX-1とCOX-2の両方を阻害し、最終的にPGE2などのプロスタグランジン産生を抑制します。
参考）日本ペインクリニック学会
従来の非選択的NSAIDsは、COX-1とCOX-2の両方を阻害するため、生理的に重要なプロスタグランジンの産生も抑制してしまいます。特に胃粘膜保護や腎血流維持に関与するプロスタグランジンの産生抑制により、消化性潰瘍や腎機能障害などの副作用が生じる可能性があります。
参考）薬学生化学
一方、COX-2選択的阻害薬は、炎症部位で誘導されるCOX-2を選択的に阻害することで、消化管副作用を軽減しながら抗炎症効果を発揮します。ただし、COX-2阻害により血管内皮でのPGI2産生が抑制される一方で、血小板のCOX-1を介したTXA2産生は影響を受けないため、TXA2とPGI2のバランスが血栓形成側にシフトし、心血管イベントのリスクが増加する可能性が指摘されています。
参考）https://www.saibou.jp/column/1112/
プロスタグランジンの多様な生理作用を利用して、様々な疾患の治療に応用されています。PGE2製剤は胃粘膜保護作用を利用して消化性潰瘍の治療や予防に用いられるほか、子宮収縮作用を利用して分娩誘発にも使用されます。
参考）https://www.semanticscholar.org/paper/9f041109ff97e5aadd7544cd9a6be5d1bc6f45a2
PGI2製剤は、血小板凝集抑制作用と血管拡張作用を有するため、肺動脈性肺高血圧症や末梢循環障害の治療に使用されています。エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロストなどのPGI2製剤は、肺血管抵抗を低下させ、運動耐容能を改善する効果が示されています。PGI2製剤は持続静注療法として投与されることが多く、患者指導や在宅管理体制の整備が重要です。
参考）https://www.semanticscholar.org/paper/2171aca92544c51963b6746f5e934d3fc75d44c5
プロスタグランジンF2α（PGF2α）製剤は、緑内障治療薬として眼圧下降作用を利用されています。ただし、プロスタグランジン製剤による眼圧下降療法では、嚢胞様黄斑浮腫などの副作用が報告されており、注意深い経過観察が必要です。
参考）https://www.semanticscholar.org/paper/e5ff75bdd53714734875b92b35c8d65158a67897
近年では、プロスタノイド受容体の構造解析が進み、各受容体サブタイプに対する選択的作動薬や拮抗薬の開発が活発に行われています。プロスタグランジン産生機構の研究から、新たなNSAIDsや抗がん剤の開発も期待されています。
参考）https://www.senri-life.or.jp/wp/wp-content/uploads/2024/03/lf_59.pdf
<参考リンク>
アラキドン酸カスケードとトロンボキサンの詳細な代謝経路について。
東亜栄養化学株式会社 医療関係者向け情報 - トロンボキサンA2
プロスタノイド受容体の分子機構と創薬研究について。
日本生化学会 - プロスタノイド受容体の構造解析を目指して
血管内皮細胞の抗血栓性機序とプロスタサイクリンの役割について。
日本血栓止血学会誌 - 血管内皮細胞の抗血栓性機序
トロンボキサン合成酵素阻害薬オザグレルの開発経緯について。