クロルプロマジン効果と統合失調症における作用機序や副作用

クロルプロマジンの効果と作用機序

クロルプロマジンの統合失調症に対する効果

 

クロルプロマジンは、脳内の神経伝達物質であるドパミンおよびセロトニン等の受容体を遮断することにより、統合失調症の症状を改善する第一世代抗精神病薬です。統合失調症の陽性症状である幻覚や妄想を抑制する効果が高く、現実にはないものが見えたり聞こえたりする幻覚や、根拠のない間違った考えである妄想を軽減します。これは、脳内のドパミン過活動を抑える作用によるものと考えられています。
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また、まとまりのない思考や話の脱線といった思考障害の改善にも効果を示します。特に急性期の精神運動興奮に対して速やかに効果を発現することが期待され、強い興奮状態や、疾患に伴う過度な不安、緊張を鎮める作用があります。
参考）クロルプロマジンは「やばい薬」？効果と副作用・危険性を解説
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統合失調症治療において、クロルプロマジンはドーパミンD2受容体を60～80％遮断する量が至適用量と考えられており、クロルプロマジン換算値では300～600mg相当と推測されています。1950年代に開発された最も古い抗精神病薬の一つとして、現在でも急性期の興奮や陽性症状に対して重要な位置を占めています。
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クロルプロマジンの作用機序とドパミン受容体

クロルプロマジンの作用機序は、中枢神経系におけるドパミン作動性、ノルアドレナリン作動性あるいはセロトニン作動性神経系に作用することによるものです。特に、ドパミンD2受容体、セロトニン5HT-2受容体、ヒスタミンH1受容体、ムスカリンM受容体、α1アドレナリン受容体阻害作用を有しています。
参考）クロルプロマジン（コントミン）について｜川崎市の心療内科・精…
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他の定型精神病薬と同じくドパミンD2受容体阻害を通じ、抗精神病作用をもたらすと考えられています。統合失調症に主として関与するのはD2受容体であるとする根拠があり、本薬を含む抗精神病薬の作用機序はD2受容体の遮断と考えられています。
参考）https://vet.cygni.co.jp/include_html/drug_pdf/sinkei/JY-00036.pdf
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クロルプロマジンはこれらの複数の受容体を阻害するだけでなく、シナプス間のセロトニンとノルアドレナリントランスポーターを阻害する作用を有しています。これらの作用を介し、脳内でノルアドレナリン、ドパミンの合成、代謝を促進すると考えられています。気分の高まりを抑える作用と気分のしずみを持ち上げる両方の作用を有するという点で、まさに精神安定剤といえる薬剤です。​

クロルプロマジンの躁病や悪心・嘔吐への効果

クロルプロマジンは統合失調症以外にも、躁病（双極性障害の躁状態）に対して有効性が認められています。躁病における高揚した気分、活動性の亢進、易刺激性などを鎮静させ、感情の波を安定させる効果があります。感情不安定性の改善により、躁状態の患者に対して精神状態を安定化させることができます。​
悪心・嘔吐の抑制については、脳の延髄にある化学受容器引き金帯（CTZ）へのドパミン作用を遮断することで効果を発揮します。抗がん剤治療による悪心・嘔吐や、術後の悪心・嘔吐など、様々な原因によるものに用いられることがあります。吐き気を抑える効果も期待でき、医療従事者向けの情報でも適応症として明記されています。​
難治性しゃっくり（吃逆）の改善にも効果を示すことがあり、薬物療法に抵抗性の、止まりにくいしゃっくりに対して有効です。正確なメカニズムは不明ですが、中枢神経系への作用が関与していると考えられています。また、中枢神経抑制作用により、不安や緊張を和らげ、精神的な落ち着きをもたらす強い鎮静効果があります。​

クロルプロマジンの薬物動態と血中濃度

クロルプロマジンは経口投与した場合、消化管から吸収されますが、吸収率は個人差が大きく、初回通過効果を受けるため、生物学的利用率は低く、変動が大きいことが知られています。通常、経口投与後1～4時間で血中濃度が最高に達するとされています。食事の影響を受けることがあり、特に脂肪分の多い食事と一緒に服用すると吸収が遅れる傾向があります。​
クロルプロマジンの半減期は、体内で代謝される速度や個人差によって変動しますが、一般的に約10～20時間と報告されています。半減期が比較的長いため、1日に1回または数回の服用で効果が持続しますが、薬物濃度が安定するまでには数日かかるため、効果が十分に現れるまでには時間がかかる場合があります。​
クロルプロマジンは肝臓で広範に代謝され、多くの代謝物が生成されます。ヒトにおける代謝経路はSの酸化、フェノチアジン環の水酸化、側鎖のN-脱メチル化など多岐にわたり、主要代謝物の中には薬理活性を持つものもあるため、効果や副作用の持続、蓄積に関与していると考えられています。薬物動態は、年齢、肝機能、腎機能、遺伝的な代謝酵素の個人差、併用薬など、様々な要因によって変動します。​

クロルプロマジンの鎮静作用と催眠効果

クロルプロマジンは強い鎮静作用を持つことが特徴的な薬剤です。この鎮静効果により、不安や緊張を和らげ、精神的な落ち着きをもたらします。特に、精神運動興奮が強い場合に有用ですが、後述する眠気やだるさといった副作用の原因ともなります。​
催眠・鎮痛補助作用については、単独で睡眠薬や鎮痛薬として使用されることは稀ですが、他の薬物と併用することで、催眠や鎮痛の効果を補助する目的で用いられることがあります。クロルプロマジンの催眠作用は主にヒスタミンH1受容体遮断作用に基づく可能性が示唆されています。​
吐き気や吃逆を止めたり、また痛みの緩和や寝つきをよくする薬の効果を高め、不安感や緊張、イライラなどの症状を改善する作用があります。通常は、統合失調症、躁病、神経症による不安・緊張・抑うつ、悪心・嘔吐、しゃっくり、破傷風に伴う痙攣の治療や、麻酔前、人工冬眠、催眠・鎮静・鎮痛剤の効力増強などに用いられます。
参考）精神科 くすりの話 コントミン(クロルプロマジン) - 銀座…
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KEGGデータベースのクロルプロマジン情報
医薬品の詳細な作用機序や代謝経路について、専門的な情報が掲載されています。

 

クロルプロマジンの副作用と注意点

クロルプロマジンの錐体外路症状について

クロルプロマジンの最も代表的な副作用の一つが錐体外路症状です。ドパミンD2受容体の遮断作用に関連する副作用で、パーキンソン病に似た症状が現れることがあります。文献からの集計では、錐体外路症状は精神神経科領域において40％の頻度でみられる副作用として報告されています。
参考）第一世代抗精神病薬（フェノチアジン系）
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具体的な錐体外路症状には以下のものがあります。アカシジアは、じっとしていられず、そわそわと動き回ってしまう症状です。パーキンソニズムとしては、手足の震え（振戦）、筋肉のこわばり（筋強剛）、動作が遅くなる（寡動）、無表情（仮面様顔貌）などが現れます。ジストニアは、筋肉が不随意に収縮し、体がねじれたり硬直したりする症状で、特に顔面、首、舌、眼球などに現れやすいとされています。​
主な副作用として、錐体外路症状（手の震え、筋肉のこわばり）が精神神経科領域において40％、精神神経科領域以外において0.2％の頻度で報告されています。添付文書において「５％以上または頻度不明」とされている副作用として、パーキンソン症候群（手指振戦、筋強剛、流涎等）、ジスキネジア（口周部、四肢等の不随意運動等）、ジストニア（眼球上転、眼瞼痙攣、舌突出、痙性斜頸、頸後屈、体幹側屈、後弓反張等）、アカシジア（静坐不能）などが挙げられています。
参考）クロルプロマジン塩酸塩（コントミンⓇ）では、どのような副作用…
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クロルプロマジンの眠気や鎮静による影響

クロルプロマジンの最も一般的な副作用の一つが眠気と鎮静です。文献からの集計では、眠気は精神神経科領域において27％、精神神経科領域以外において7％の頻度でみられる副作用として報告されています。特に服用開始時や増量時に強く現れやすく、日中の活動に影響を与えることがあります。​
傾眠、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるため、内服中の方は高所での作業あるいは自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事しないようにすることが重要です。薬の鎮静効果により、日中に眠気を感じたり、全体的な疲労感が現れることがあり、これにより、注意力や集中力が低下することがあるため、車の運転や機械の操作などには注意が必要です。
参考）クロルプロマジンを飲んでいる方は障害年金をもらえる可能性があ…
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中枢神経抑制剤（バルビツール酸誘導体、麻酔剤等）と併用すると、睡眠（催眠）・精神機能抑制の増強、麻酔効果の増強・延長、血圧低下等を起こすことがあるので、減量するなど慎重に投与する必要があります。アルコールとも相互に中枢神経抑制作用を増強することがあります。
参考）https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00057572
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クロルプロマジンの重大な副作用とリスク

クロルプロマジンの服用において、頻度は低いものの、生命に関わる可能性のある重篤な副作用が存在します。悪性症候群、無顆粒球症、遅発性ジスキネジアなどが重大な副作用として医薬品医療機器総合機構（PMDA）の解説にも挙げられています。​
悪性症候群は、発熱、意識障害、高度の筋強剛、不随意運動、頻脈、血圧変動などが特徴の、非常にまれではあるが重篤な副作用です。体温調節機能や筋肉の異常などが複合的に発生すると考えられており、発症した場合は、速やかに抗精神病薬の投与を中止し、集中治療を含む全身管理が必要です。稀ではありますが、クロルプロマジンの使用により高熱や筋肉の硬直、意識障害を伴う悪性症候群が発生することがあり、この症状は緊急を要するため、早急に医療機関を受診する必要があります。​
遅発性ジスキネジアは、長期にわたって抗精神病薬を服用した場合に現れることがある不随意運動です。舌や口、顎などが勝手に動いたり、手足がくねくねと動いたりします。高齢、長期投与、高用量などが定型薬における遅発性ジスキネジアの危険因子となり得るとされており、薬剤の中止や変更でも改善しない場合があるため注意が必要です。​
白血球減少症、顆粒球減少症、血小板減少性紫斑病が5％以上または頻度不明の副作用として報告されています。血液中の白血球、特に顆粒球が著しく減少する無顆粒球症では、感染症に対する抵抗力が低下し、発熱、喉の痛み、全身のだるさなどが現れることがあり、定期的な血液検査による監視が必要です。​
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患者向けに作成された、副作用や注意点についての分かりやすい解説が掲載されています。

 

クロルプロマジンの禁忌と慎重投与

クロルプロマジンには、使用が禁忌とされる患者や慎重に投与する必要がある患者が明確に定められています。禁忌とされる患者には、本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある方、昏睡状態の方、中枢神経抑制剤（バルビツール酸誘導体、麻酔剤等）の強い影響下にある方、アドレナリンを投与中の方（アドレナリンの作用を逆転させ、重篤な血圧低下を引き起こす可能性があるため）、特定の心疾患（QT延長症候群、不整脈など）がある方、重度の肝障害がある方が含まれます。​
アドレナリン（アナフィラキシーの救急治療、又は歯科領域における浸潤麻酔もしくは伝達麻酔に使用する場合を除く）は併用禁忌とされています。これは、アドレナリンの作用を逆転させ、重篤な血圧低下を引き起こす可能性があるためです。
参考）医療用医薬品 : クロルプロマジン塩酸塩 (相互作用情報)
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慎重に投与する必要がある患者には、心・血管疾患、低血圧、またはそれに既往歴のある方、脳障害（脳動脈硬化症、パーキンソン病等）の疑いのある方、血液障害、肝障害、腎障害のある方、消化器系疾患（消化管閉塞等）のある方、前立腺肥大等により尿路が閉塞されやすい方、重症筋無力症の方、開放隅角緑内障の方、高齢者（特に錐体外路症状や起立性低血圧、抗コリン作用による副作用が現れやすい）、小児（発達中の神経系への影響が懸念される）、妊娠または授乳中の方が含まれます。​
降圧剤と併用する場合は、相互に降圧作用を増強することがあるので、減量するなど慎重に投与する必要があります。アトロピン様作用を有する薬剤と併用すると、口渇、眼圧上昇、排尿障害、頻脈、腸管麻痺等を起こすことがあるので、減量するなど慎重に投与する必要があります。
参考）https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00065453.pdf
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クロルプロマジンの抗コリン作用と体重増加

クロルプロマジンには、アセチルコリンの働きを妨げる抗コリン作用による副作用があります。文献からの集計では、口渇（口が渇く）は精神神経科領域において27％、精神神経科領域以外において6％の頻度でみられる副作用として報告されています。便秘（腸の動きが悪くなる）は9％の頻度で、尿閉（尿が出にくくなる、または全く出なくなる）、かすみ目（目の調節機能が障害される視界不良）といった症状も報告されています。​
添付文書において「５％以上または頻度不明」とされている抗コリン作用による副作用として、食欲亢進、食欲不振、舌苔、悪心・嘔吐、下痢、便秘、縮瞳、眼内圧亢進、視覚障害、口渇、鼻閉、倦怠感、発熱、浮腫、尿閉、無尿、頻尿、尿失禁などが挙げられています。口渇や便秘といった副作用は生活習慣の工夫や、医師に相談して対処することが可能です。​
体重増加については、クロルプロマジンは食欲を増進させる傾向があり、その結果として体重増加が見られることがあります。文献からの集計では、体重増加は8％の頻度でみられる副作用として報告されています。このため、服用中の体重管理や食生活の見直しが重要です。食欲が増進したり、代謝が変化したりすることにより、体重が増えることがあります。​
起立性低血圧も比較的頻度の高い副作用として知られており、体位を変えた際に血圧が急激に低下し、めまいや立ちくらみを引き起こすことがあります。血圧低下は13％の頻度で報告されており、転倒のリスクを高める可能性があります。クロルプロマジンは血圧を下げる作用もあるため、立ちくらみやめまいといった低血圧症状が現れることがあり、特に、高齢者やもともと血圧が低い人は注意が必要です。​

クロルプロマジンの用法用量と投与方法

クロルプロマジンの標準的な用法用量

クロルプロマジンの標準的な用法用量は、通常、成人にはクロルプロマジン塩酸塩として1日30～100mgを分割経口投与します。精神科領域において用いる場合には、クロルプロマジン塩酸塩として、通常1日50～450mgを分割経口投与します。なお、年齢、症状により適宜増減する必要があります。
参考）https://pins.japic.or.jp/pdf/medical_interview/IF00002855.pdf
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小児への投与については、幼児、小児では錐体外路症状、特にジスキネジアが起こりやすいので、慎重に投与することが求められます。小児では、発達段階や症状の程度により、個人差が特に著しいですが、多くの場合1回体重1kgあたり0.5～1mgを、1日3～4回をめどとし、症状の程度により加減します。生後6ヵ月未満の乳児への使用は避けることが望ましいとされています。
参考）http://image.packageinsert.jp/pdf.php?mode=1amp;yjcode=1171001F1022
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高齢者への投与では、起立性低血圧、錐体外路症状、脱力感、運動失調、排泄障害等が起こりやすいので、患者の状態を観察しながら、慎重に投与することが必要です。肝障害のある患者には慎重に投与することが求められています。​

クロルプロマジンの投与上の注意点

クロルプロマジンの投与にあたっては、いくつかの重要な注意点があります。筋肉内投与により局所の発赤、発熱、腫脹、壊死、化膿等がみられることがあります。筋肉内注射にあたっては、組織・神経などへの影響を避けるため、注意が必要です。
参考）https://vet.cygni.co.jp/include_html/drug_pdf/sinkei/JY-00037.pdf
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中枢神経抑制剤（バルビツール酸誘導体、麻酔剤等）との併用では、睡眠（催眠）・精神機能抑制の増強、麻酔効果の増強・延長、血圧低下等を起こすことがあるので、減量するなど慎重に投与する必要があります。共に中枢神経抑制作用を有するためです。
参考）http://image.packageinsert.jp/pdf.php?yjcode=1171001F1022
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降圧剤との併用では、相互に降圧作用を増強することがあるので、減量するなど慎重に投与する必要があります。アトロピン様作用を有する薬剤との併用では、口渇、眼圧上昇、排尿障害、頻脈、腸管麻痺等を起こすことがあるので、減量するなど慎重に投与する必要があります。​

クロルプロマジンの血中濃度モニタリング

クロルプロマジンは、フェノチアジン系薬物であり、統合失調症や双極性障害に用いられる向精神薬です。血中動態は個人差が大きく、血中濃度測定が有用とされています。薬物動態は、年齢、肝機能、腎機能、遺伝的な代謝酵素の個人差、併用薬など、様々な要因によって変動します。
参考）クロルプロマジン｜精神神経用剤｜薬毒物検査｜WEB総合検査案…
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同じ量を服用しても、効果や副作用の現れ方は人によって異なる可能性があるため、個々の患者における血中濃度のモニタリングが治療の最適化に役立ちます。クロルプロマジンは肝臓で広範に代謝され、多くの代謝物が生成されるため、代謝経路や個人差を考慮した用量調整が重要です。​
薬物濃度が安定するまでには数日かかるため、効果が十分に現れるまでには時間がかかる場合があります。半減期が比較的長いことは、体内からの排泄に時間がかかることを意味し、副作用が持続しやすい要因ともなり得ます。​

クロルプロマジンのCP換算について

抗精神病薬の等価換算（CP換算）は、数多くある抗精神病薬を、基準となる薬剤としてクロルプロマジン（CP）に換算したものです。抗精神病薬を2種類以上使用している場合の概算服用量の把握や、薬剤切替時の用量設定の参考として用いられています。
参考）抗精神病薬の等価換算(CP換算)
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クロルプロマジン換算値は、統合失調症治療において至適用量を判断する際の指標として活用されます。ドーパミンD2受容体を60～80％遮断する量が抗精神病薬の至適用量と考えられ、クロルプロマジン換算値にすると、300～600mg相当と推測されます。​
CP換算は、異なる抗精神病薬間での効力比較や、多剤併用時の総投与量の評価に有用なツールとなっています。医療従事者が抗精神病薬の適切な用量管理を行う上で、重要な参考情報となります。​

クロルプロマジンと他剤併用時の調整

クロルプロマジンを他の薬剤と併用する際には、相互作用に注意して用量調整を行う必要があります。中枢神経抑制剤（バルビツール酸誘導体、麻酔剤等）との併用では、相互に作用を増強するため、減量するなど慎重に投与します。​
アルコールとの併用では、相互に中枢神経抑制作用を増強することがあるため、共に中枢神経抑制作用を有することを考慮する必要があります。降圧剤との併用では、相互に降圧作用を増強することがあるので、減量するなど慎重に投与する必要があります。​
アドレナリン（アナフィラキシーの救急治療、又は歯科領域における浸潤麻酔もしくは伝達麻酔に使用する場合を除く）は併用禁忌とされており、絶対に併用してはいけません。アトロピン様作用を有する薬剤との併用では、口渇、眼圧上昇、排尿障害、頻脈、腸管麻痺等を起こすことがあるので、減量するなど慎重に投与する必要があります。​
クロルプロマジンを安全に使用するためには、自身の既往歴や現在の健康状態、服用中の他の薬剤について、必ず医師に正確に伝えることが重要です。本剤の効果や副作用には個人差がありますので、必ず医師の指導のもとで適切に使用してください。​
クロルプロマジンの相互作用情報（KEGG）
医療従事者向けの詳細な薬物相互作用情報が掲載されています。