バルビツール酸系一覧と作用機序・臨床適応

バルビツール酸系の一覧と分類

バルビツール酸系薬剤は、作用時間により超短時間作用型、中時間作用型、長時間作用型に分類されます。この分類は体内動態の違いによるもので、臨床適応を決定する重要な要素となっています。jsct​
バルビツール酸系の構造は、尿素と脂肪族ジカルボン酸が結合した環状化合物であり、マロニル尿酸とも呼ばれます。1903年にバルビタールが最初に合成され、1912年にはフェノバルビタールが合成されました。その後、1923年にアモバルビタール、1930年にペントバルビタールと次々に新たな誘導体が登場し、1920年代から1950年代半ばまで鎮静剤や睡眠薬として実質的に唯一の薬として使用されていました。wikipedia+1​

バルビツール酸系の超短時間作用型薬剤

 

 

超短時間作用型に分類されるバルビツール酸系薬剤には、チオペンタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、ヘキソバルビタール、チアミラールなどがあります。これらの薬剤は作用発現が速やかで持続時間が短いという特徴を持っています。plaza.umin+1​
チオペンタールはかつて静脈麻酔薬として広く使用されていましたが、アメリカでは製造停止されており、欧州連合(EU)による死刑制度停止の使命と相まって入手が困難となっています。ペントバルビタールは血中致死濃度が10～169μg/mLと報告されており、最小致死量は約1gとされています。セコバルビタールも同様に超短時間作用型として分類され、主に麻酔領域での使用が検討されていました。jsct+1​
これらの超短時間作用型薬剤は、GABAA受容体に結合し塩素イオンチャネルの開口時間を延長することで中枢神経抑制作用を発揮しますが、高濃度になると直接チャネル開口時間を延長するため、ベンゾジアゼピン系と比較して危険性が高くなります。wikipedia+1​

バルビツール酸系の中時間・長時間作用型薬剤

中時間作用型に分類されるバルビツール酸系薬剤の代表はアモバルビタールです。アモバルビタールは1923年に合成され、血中致死濃度は13～96μg/mL、最小致死量は約1.5gと報告されています。かつては睡眠薬や鎮静薬として使用されていましたが、耐性や依存性の問題から現在ではほとんど使用されていません。shimamoto-mental+1​
長時間作用型に分類される薬剤には、フェノバルビタール(フェノバール、ルミナール)やプリミドンがあります。フェノバルビタールは1912年に合成され、長時間作用型のバルビツール酸誘導体として大脳皮質および脳幹網様体の上行性賦活系に対して強く作用し、皮質ニューロンの賦活を抑制します。血中致死濃度は80μg/mL以上、最小致死量は約1.5gとされています。kanri.nkdesk+3​
フェノバルビタールは現在でも抗てんかん薬として使用されており、GABAA受容体のバルビツレート結合部位に結合することでクロライドチャネルを開口し、神経細胞の興奮を抑制します。市販されている製剤には、フェノバール散10％、フェノバルビタール散10％「ホエイ」、フェノバール原末、フェノバール錠30mg、フェノバールエリキシル0.4％などがあります。プリミドンも同様に抗てんかん薬として使用されており、プリミドン錠が市販されています。data-index+2​

バルビツール酸系の作用時間と臨床分類

バルビツール酸系薬剤の作用時間は、薬物の脂溶性と代謝速度により決定されます。超短時間作用型は脂溶性が高く、血液脳関門を速やかに通過して中枢神経系に作用しますが、脂肪組織への再分布により作用時間が短くなります。plaza.umin+1​
臨床適応の観点から、バルビツール酸系薬剤は催眠鎮静薬、抗てんかん薬、静脈麻酔薬として分類されています。催眠鎮静薬としてはラボナ錠50mg(ペントバルビタールカルシウム)などが市販されていますが、現在では第一選択として使用されることはほとんどありません。抗てんかん薬としてはフェノバルビタールやプリミドンが使用され続けており、特に静注ができることが他の薬剤に対するメリットとなっています。kegg+4​
バルビツール酸系薬剤は治療指数が低く、過剰摂取の危険性を常に念頭に置かなければなりません。また、乱用薬物としての危険性を持ち、向精神薬に関する条約にて国際的な管理下にあり、日本でも麻薬及び向精神薬取締法にて管理されています。wikipedia​

バルビツール酸系における特殊な薬剤と誘導体

バルビツール酸を基本構造とした様々な誘導体が開発されており、これらの化合物はバルビツレートと総称されます。5位の炭素に2個のアリル基を持つアロバルビタール(5-ジアリルバルビツール酸、5-DABA)は市販されている製剤の一つです。metoree+1​
近年の研究では、バルビツール酸誘導体の新たな薬理作用も報告されています。アリリデンバルビツール酸およびチオバルビツール酸の一部は抗菌活性、抗ウレアーゼ活性、抗酸化活性を示すことが確認されています。また、チオバルビツール酸を基盤とした新規ビス-シッフ塩基誘導体は、α-グルコシダーゼ阻害活性を示し、糖尿病治療薬としての可能性が示唆されています。pmc.ncbi.nlm.nih+1​
バルビツール酸系化合物に対して過敏症の既往歴がある患者や、急性間欠性ポルフィリン症の患者には投与禁忌となります。急性間欠性ポルフィリン症患者では、バルビツール酸系薬剤が酵素誘導によりポルフィリン合成を促進し、症状を悪化させる可能性があります。vet.cygni+2​

バルビツール酸系の市販製剤と薬価

現在、日本国内で市販されているバルビツール酸系薬剤は限定的です。医薬品データベースによると、バルビツール酸系として検索される医薬品は31件程度とされています。pha.medicalonline+1​
抗てんかん薬として市販されている製剤には、フェノバール(藤永製薬)のフェノバール錠30mg(薬価10.4円/錠)、フェノバールエリキシル0.4％(薬価2.5円/mL)などがあります。催眠鎮静薬としては、ラボナ(田辺三菱製薬)のラボナ錠50mg(薬価9.2円/錠)が市販されています。kegg+1​
バルビツール酸の化学試薬としては、8社のメーカーから供給されています。バルビツール酸はピリミジン骨格を持つ複素環式化合物で、分子式C4H4N2O3、分子量128.09、融点245℃(分解)の物性を示します。溶媒溶解性は、水・エタノールに微溶、エーテルに不溶、熱水に可溶という特性があります。metoree​

バルビツール酸系の作用機序とGABA受容体

バルビツール酸系のGABA受容体への作用

バルビツール酸系薬剤が神経興奮性を低下させる主要な機序は、GABAA受容体に結合し、塩素イオンチャネルの開口時間を延長することでGABAの薬理効果を増強することです。中枢神経系では神経伝達物質としてアミノ酸が多く分布しており、主な神経作用性のアミノ酸として興奮アミノ酸であるグルタミン酸と、抑制アミノ酸であるγ-アミノ酪酸(GABA)があります。wikipedia+1​
GABAA受容体には、アゴニストであるGABA結合部位の他に、バルビツール酸系結合部位、ベンゾジアゼピン結合部位、糖質コルチコイド結合部位、ペニシリン結合部位、フロセミド結合部位、フルマゼニル結合部位が知られており、GABAとの反応性の調節を行っています。バルビツール酸系は専用の結合部位に結合することで、クロライドチャネルを開口し神経細胞の興奮を抑制します。kanri.nkdesk+1​
ベンゾジアゼピン系薬剤と同様に、バルビツール酸系薬剤も低濃度ではクロライドイオンチャネルの開口回数を増やすことでGABAの作用を増強します。しかし、バルビツール酸系は高濃度になると開口時間を延長するようになることがベンゾジアゼピン系とは異なり、このことが危険性の違いに反映されます。また、ベンゾジアゼピン系は脳の特定部位(大脳辺縁系)を選択的に抑制するのに対し、バルビツール酸系は脳全体を抑制するという作用部位の違いがあり、これが安全性の違いに反映されています。jove+3​

バルビツール酸系による複数の神経系への作用

バルビツール酸系薬剤は、GABAA受容体作用以外にも複数の神経系に作用します。麻酔濃度では、AMPA型グルタミン酸受容体活性化を抑制したり、電位依存性ナトリウムイオンチャネル活性も低下させることが報告されています。これらの複合的な作用により、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の作用を抑制することで、神経細胞の興奮性を低下させます。jove+1​
フェノバルビタールは長時間作用型のバルビツール酸誘導体として、大脳皮質および脳幹網様体の上行性賦活系に対して強く作用し、皮質ニューロンの賦活を抑制します。このような複数の作用機序により、バルビツール酸系は強力な中枢神経系抑制作用を発揮しますが、同時に治療域が狭く過剰摂取のリスクが高いという問題があります。yoshida-pharm+1​

バルビツール酸系とベンゾジアゼピン系の作用機序比較

バルビツール酸系とベンゾジアゼピン系は、いずれもGABAA受容体に作用して中枢神経抑制作用を示しますが、その作用機序には重要な違いがあります。ベンゾジアゼピン系薬剤は、ベンゾジアゼピン結合部位に結合することで、クロライドイオンの透過性を高めるGABAの作用を増加させ、クロライドチャネルの開口回数を増やします。nagoya-hidamarikokoro+1​
一方、バルビツール酸系薬剤は、低濃度ではベンゾジアゼピン系と同様に開口回数を増やしますが、高濃度では直接クロライドチャネルの開口時間を延長するという違いがあります。この作用機序の違いにより、バルビツール酸系は高濃度で過度の神経抑制を引き起こしやすく、呼吸抑制や循環抑制などの重篤な副作用のリスクが高まります。kokoro-egao+3​
さらに、ベンゾジアゼピン系は大脳辺縁系という脳の一部位を選択的に抑制することによって興奮・不安を除き睡眠を誘導するのに対し、バルビツール酸系は脳全体を抑制します。この作用部位の選択性の違いが、安全性の違いに大きく関与しています。また、ベンゾジアゼピン系には拮抗薬であるフルマゼニルが存在しますが、バルビツール酸系には特異的な拮抗薬が存在しないことも、臨床使用における安全性の違いとなっています。med.oita-u+2​

バルビツール酸系の耐性と交差耐性

バルビツール酸系薬剤の耐性が生じる機序は、エタノールやベンゾジアゼピンとは異なると考えられていますが、これらの薬物には互いに交差耐性が生じることが示されています。アルコールと鎮静薬、特にGABA-A受容体に作用する薬物との間には、若干の交差耐性が存在します。wikipedia+1​
バルビツール酸系薬剤とアルコールは、引き起こす依存症、離脱症状、および慢性的な影響において類似した特徴を示します。この交差耐性の存在により、アルコール依存症患者がバルビツール酸系薬剤を使用する場合、または逆の場合において、予想以上の耐性が形成されていることがあります。msdmanuals+1​
バルビツール酸系またはベンゾジアゼピン系薬剤は、ガンマ-アミノ酪酸(GABA)を活性化させることにより、鎮静、催眠、抗不安等の作用を有し、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬として使用されます。しかし、長期使用により耐性が形成され、次第に薬に体が慣れてしまい効きにくくなるという問題があります。この耐性形成により、服用量が次第に増加し、依存症のリスクが高まることが臨床上の重要な問題となっています。hakusyo1.moj+2​

バルビツール酸系の副作用と依存性リスク

バルビツール酸系の重篤な副作用

バルビツール酸系薬剤は、他の薬剤に比べて耐性や依存性に注意が必要で、頻度は多くないものの呼吸抑制、重篤な不整脈など生命にかかわるような重篤な副作用が出現するリスクがあります。過剰摂取した場合、中枢神経系及び心血管系抑制が起こり、血中濃度40～45μg/mL以上で眠気、眼振、運動失調が生じ、重症の中毒では昏睡状態となります。yoshida-pharm+2​
呼吸は早期より抑制され、脈拍は弱く、皮膚には冷汗があり、体温は下降します。肺の合併症や腎障害の危険性もあり、過剰摂取による死亡例も報告されています。バルビツール酸系薬剤の過剰摂取はベンゾジアゼピン系薬剤の過剰摂取と同じくらい危険であり、直ちに医療機関での診察が必要です。msdmanuals+2​
副作用や依存性、耐性の問題から、現在は第一選択として使用することはありません。1950～1960年代まではバルビツール酸系および非バルビツール酸系睡眠薬が中心でしたが、耐性による増量や休薬時の離脱症状など身体依存を形成するリスクが極めて高く、安全域が狭く大量服薬時に呼吸抑制が生じる可能性があることから安全性に懸念がありました。このため、1960年代には危険性が改良されたベンゾジアゼピン系が登場し、バルビツール酸に代わって用いられることとなりました。shimamoto-mental+2​

バルビツール酸系による依存症と離脱症状

バルビツール酸系薬剤は長期間使用し続けることで体が薬に慣れ、薬をやめると重度の離脱症状が現れる可能性があります。使用を中止することで痙攣などの身体的離脱症状(退薬症状、いわゆる禁断症状)が出現することがあり、主にアルコール、モルヒネ、バルビツール酸系に見られる特徴的な症状です。horizon-health+2​
妊娠中の投与により、新生児に出血傾向、呼吸抑制等を起こすことがあり、分娩前に連用した場合、出産後新生児に禁断症状(多動、振戦、反射亢進、過緊張等)があらわれることがあります。また、妊娠中の投与により葉酸低下が生じるとの報告があり、催奇形性のリスクも指摘されています。vet.cygni+1​
授乳婦への投与は避けることが望ましく、やむを得ず投与する場合には授乳を避けさせる必要があります。これは、ヒト母乳中へ移行し、新生児・乳児に傾眠、哺乳量低下を起こすことがあるためです。非バルビツール酸系薬剤のクロラール類およびブロモバレリル尿素も依存を形成するとされており、離脱症状があらわれる場合の注意喚起が必要です。mhlw+2​

バルビツール酸系の禁忌と使用上の注意

バルビツール酸系化合物に対し過敏症の既往歴がある患者には投与禁忌となります。急性間欠性ポルフィリン症の患者では、酵素誘導によりポルフィリン合成を促進し、症状を悪化させるおそれがあるため、バルビツール酸系薬剤の投与は禁忌です。pins.japic+2​
薬物過敏症の患者(バルビツール酸系薬物に対する過敏症の患者を除く)に対しても慎重投与が必要です。また、重度の肝臓病や腎臓病、呼吸器疾患、心臓病、低血圧、緑内障、重症筋無力症などがある場合は、バルビツール酸系薬剤の投与が病状を悪化させる可能性があり、禁忌または慎重な投与が必要です。kegg+1​
アルコールとバルビツール酸系薬剤を一緒に摂取すると、中枢神経抑制作用が著しく増強され、強い眠気や呼吸抑制を引き起こし、最悪の場合死に至る危険性があります。抗不安薬、睡眠薬、抗ヒスタミン薬、麻薬性鎮痛薬など、中枢神経抑制作用を持つ他の薬剤との併用は、過度の鎮静や呼吸抑制のリスクを高めるため、医師の厳重な管理が必要です。強い眠気や注意力の低下を引き起こすため、投与中は車の運転や危険を伴う機械の操作は避ける必要があります。shinagawa-mental​

バルビツール酸系の長期投与における注意点

オピオイド、GABAA受容体作動薬(ベンゾジアゼピン系薬、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬)、バルビツール酸系薬、抗コリン薬、副腎皮質ステロイドといった薬剤を長期に使用した後に急激に減量・中止すると、薬剤性せん妄を引き起こす可能性があります。pmda​
決められた用量を守って服用していたにもかかわらず、薬を減薬・断薬した際に「服用前にはなかった症状」が出る場合、それは離脱症状と考えられます。これが「常用量依存」の状態であり、処方された用量でも依存が形成される可能性があることを示しています。hakuhou​
バルビツール酸系薬剤は、ベンゾジアゼピン系より安全性は低く、依存性や耐性が生じる可能性が高いため、必要最低限の量や種類で処方を心がけることが重要です。長期にわたって服用すると、薬がないと不眠や不安、震えなどの重篤な離脱症状が現れる身体的依存や、薬への強い渇望が生じる精神的依存に陥るリスクが高まります。医師から指示された量・用法を正確に守ることが最も重要で、自己判断での増量や中止は絶対に避けなければなりません。kokoro-egao+1​

バルビツール酸系とベンゾジアゼピン系の比較

バルビツール酸系からベンゾジアゼピン系への移行

1960年代には、危険性が改良されたベンゾジアゼピン系が登場し、バルビツール酸に代わって用いられることとなりました。バルビツール酸系と同様にGABA受容体に作用し催眠作用がありますが、バルビツール酸系と比較するとベンゾジアゼピン系は耐性、依存性を形成しにくく血中濃度の安全域が広いことから、睡眠薬の主流となりました。juso-mental+1​
麻酔やてんかんを除き、当初の鎮静催眠薬としてのバルビツール酸系の使用はもはや推奨されていません。現在はほとんど使用されておらず、おそらく他の医療機関でも新規に処方されることはほとんどないと考えられます。wikipedia+2​

バルビツール酸系とベンゾジアゼピン系の安全性比較

バルビツール酸系は治療指数が低く、過剰摂取の危険性が高いという特徴があります。一方、ベンゾジアゼピン系は安全域が広く、過剰摂取時の致死的リスクが相対的に低いとされてきました。しかし、ベンゾジアゼピンによる死亡も国際的な問題となっており、完全に安全な薬剤というわけではありません。mdpi+2​
睡眠薬の危険度という観点から見ると、バルビツール酸系睡眠薬はかつて不眠症治療の主流として使用されていましたが、危険性が非常に高いため、現在では不眠症の治療に用いられることはほとんどなくなりました。これに対し、ベンゾジアゼピン系や非ベンゾジアゼピン系は脳の機能を低下させるメカニズムは類似していますが、相対的に安全性が高いとされています。cocoromi-mental+2​

バルビツール酸系とベンゾジアゼピン系の依存性比較

グローバルにベンゾジアゼピンは最も処方されている薬物グループの一つであり、特にプライマリケアの現場で広く使用されています。このような高い処方率により、ベンゾジアゼピン依存症は一般的であり、すべての社会経済レベルにわたって見られます。pmc.ncbi.nlm.nih​
従来の依存症管理であるベンゾジアゼピンの漸減は、一般的に数週間から数ヶ月にわたる長期のプロセスであり、しばしば重大な離脱症状と渇望を伴い、患者の脱落と再使用につながります。ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト(BZRA)に対する物質使用障害(SUD)の治療は困難で長期化することがあり、ガイドラインでは当初の処方期間を1～4週間と推奨していますが、実際にはこれより長期になることが多いです。pmc.ncbi.nlm.nih+1​
バルビツール酸系薬剤とアルコールは、引き起こす依存症、離脱症状、および慢性的な影響において類似した特徴を示します。バルビツール酸系依存症では、薬物過敏症の患者に対する対応や、離脱症状の管理が重要となります。wikipedia+1​

バルビツール酸系とベンゾジアゼピン系の臨床使用の現状

現在の医療現場では、バルビツール酸系は限定的な使用にとどまっています。バルビツール酸系の薬剤は古い薬であり、下のヒダントイン系も同じく、静注ができることが使うメリット以外にはほとんどありません。フェノバールには内服製剤があり不眠症の適応がありますが、現在では処方されることは稀です。kanri.nkdesk​
抗てんかん薬としてはフェノバルビタールやプリミドンが現在でも使用されていますが、これらも第一選択薬ではなく、他の抗てんかん薬が効果不十分な場合や特定の状況下での使用に限定されています。一方、ベンゾジアゼピン系は抗不安薬、睡眠薬、抗てんかん薬として広く使用されており、分子構造に基づいて命名され、いずれもアミノ酪酸(GABA)活性を調整する機能を持つベンゾジアゼピン受容体に作用し、抗不安、鎮静などの効果を発揮します。nagoya-hidamarikokoro+1​
医療機関で使用することが重要であり、催眠鎮静薬、抗不安薬および抗てんかん薬の使用上の注意として、最適使用推進ガイドラインが策定されています。これにより、バルビツール酸系を含む向精神薬の適正使用が推進されています。mhlw​

 

 

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