インクレチン種類と作用機序、薬剤分類

インクレチンの種類と特徴

インクレチンGIPの生理作用と特性

グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）は、上部消化管に存在する腸内分泌細胞の一種であるK細胞から分泌されるインクレチンです。GIPは主に小腸上部のK細胞から分泌され、膵β細胞膜上のGIP受容体（GIPR）と結合することで作用を発揮します。膵臓へ作用するインクレチンの約2/3がGIPであり、約1/3がGLP-1であることから、GIPはGLP-1より膵臓からのインスリン分泌に多く関わっていると考えられています。
参考）GIP/GLP-1受容体作動薬（マンジャロ）・GLP-1受容…
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GIPの主要な作用は、血糖値依存的にインスリン分泌を促進することですが、インスリン分泌だけではなくグルカゴンというホルモンも分泌する作用があります。近年の研究では、GIPは正常血糖状態においてグルカゴンおよびインスリン分泌に重要な効果を持つことが示されており、GLP-1と共存することでGLP-1単独刺激よりも強い効果をもたらすことが明らかになっています。また、GIPは脂質代謝の改善にも関与しており、脂肪代謝の活性化といった作用が期待されています。
参考）https://www.touchendocrinology.com/wp-content/uploads/sites/5/2022/05/touchENDO_18.1_pp10-19.pdf
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インクレチンGLP-1の多彩な作用メカニズム

グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、食事摂取後に小腸下部のL細胞から分泌される30アミノ酸からなるペプチドホルモンです。GLP-1は膵β細胞膜上のGLP-1受容体（GLP-1R）に特異的に結合し、血糖値が高い状態でインスリンの分泌を促進します。この血糖依存性インスリン分泌促進作用により、食後の血糖値を効果的に低下させることができます。
参考）https://pro.novonordisk.co.jp/disease/diabetes/incretin-picturebook-2.html
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GLP-1の作用は膵臓だけにとどまらず、多彩な生理作用を有しています。膵臓のα細胞に作用してグルカゴン（血糖値を上げるホルモン）の分泌を抑制し、肝臓からの糖新生を抑えます。さらに、胃からの食物排出を遅延させる胃排泄能抑制作用により、血糖値の急上昇を防ぐことができます。加えて、脳の満腹中枢に働きかけて食欲を抑制する中枢性食欲抑制作用があり、食事の量を減らす効果も報告されています。これらの作用により、GLP-1は血糖値を下げる効果だけでなく、体重を減らす効果も有しています。
参考）GLP-1受容体作動薬
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インクレチン関連薬の種類と分類体系

インクレチン関連薬は、インクレチンの体内での作用機序に着目して開発された糖尿病治療薬の総称で、大きく3つのカテゴリーに分類されます。第一のカテゴリーはDPP-4阻害薬（ジペプチジル・ペプチダーゼⅣ阻害薬）で、体内のインクレチンを分解する酵素であるDPP-4を阻害することでインクレチンを長持ちさせ、血糖値のコントロールを改善します。第二のカテゴリーはGLP-1受容体作動薬で、人工的に作られたGLP-1アナログを体内に補い、インスリン分泌の促進や血糖値の低下を導きます。第三のカテゴリーは、GLP-1受容体に加えてGIP受容体にも作用する持続性GIP/GLP-1受容体作動薬です。
参考）302 Moved Temporarily
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これらのインクレチン関連薬には、血糖値が高いときにはインスリン分泌をサポートし、血糖値が落ち着くと作用が弱まるしくみを持つため、低血糖が起こりにくい点が重要な特性として挙げられます。DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬を合わせて「インクレチン関連薬」に分類され、インクレチンは食事摂取によって小腸に存在している細胞の一部が刺激されて分泌される消化管ホルモンです。分泌されたインクレチンは、消化管、腎臓、前立腺などの上皮細胞や内皮細胞、リンパ球などの細胞膜に発現しているDPP-4によって速やかに不活性化されるため、インクレチンの血中半減期は数分とごく短いことが知られています。
参考）インクレチン（incretin）｜用語集｜腸内細菌学会
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インクレチンDPP-4阻害薬の種類一覧

DPP-4阻害薬は経口血糖降下薬として広く使用されており、本邦では複数の種類が臨床使用可能です。代表的なDPP-4阻害薬として、シタグリプチン（商品名：ジャヌビア、グラクティブ）、ビルダグリプチン（商品名：エクア）、アログリプチン（商品名：ネシーナ）、サキサグリプチン（商品名：オングリザ）、リナグリプチン（商品名：トラゼンタ）、テネリグリプチン（商品名：テネリア）、アナグリプチン（商品名：スイニー）、トレラグリプチン（商品名：ザファテック）、オマリグリプチン（商品名：マリゼブ）の9種類があります。
参考）当院におけるインクレチン関連薬の使用経験｜名古屋セントラル病…
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これらのDPP-4阻害薬は、主に1日1回の投与で24時間効果が持続しますが、ビルダグリプチンは1日2回の場合もあり、トレラグリプチンやオマリグリプチンは週1回の服用で済む製剤もあります。DPP-4阻害薬は食事の影響を受けにくく、これまでの糖尿病内服薬と違い服用のタイミングの自由度が高いという特徴があります。単独使用では基本的に低血糖を起こす危険性が低いこと、体重を増やしにくいことが重要な特徴であり、他の経口血糖降下薬（SU薬、ビグアナイド薬、チアゾリジン薬、αグルコシダーゼ阻害薬など）と併用して使われることもあります。
参考）DPP4阻害薬について～糖尿病治療薬紹介～
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インクレチンGLP-1受容体作動薬の製剤種類

GLP-1受容体作動薬は、GLP-1と同じように膵臓に働いてインスリンの分泌を促すことにより血糖を下げる注射薬および経口薬です。主な注射製剤として、リラグルチド（商品名：ビクトーザ）、エキセナチド（商品名：バイエッタ）、デュラグルチド（商品名：トルリシティ）、セマグルチド（商品名：オゼンピック）、リキシセナチド（商品名：リキスミア）などがあり、さらにセマグルチドには経口薬（商品名：リベルサス）も開発されています。
参考）https://kobe-kishida-clinic.com/diabetes/incretin-drugs-mechanism-glp1/
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GLP-1受容体作動薬は、投与頻度や作用時間の違いによって分類され、1日1回投与の製剤から週1回投与で済む製剤まで様々な選択肢があります。これらの薬剤は血糖値に応じたインスリン分泌促進に加え、体重減少効果が見込める点が特徴的です。単独で使用される場合と、血糖を下げる飲み薬（SU薬、ビグアナイド薬、チアゾリジン薬など）と併用される場合があり、薬剤によって併用可能な薬が異なります。大規模臨床試験では、心血管や腎臓への保護作用も報告されており、海外では心血管疾患や慢性腎臓病、心不全を患っている患者だけでなく、そういったリスクが高い患者にも積極的に使用することが推奨されています。
参考）インクレチン関連薬と低血糖
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インクレチンGIP/GLP-1受容体作動薬の臨床展開

GIP/GLP-1受容体作動薬は、GLP-1に加えてもう一つのインクレチンホルモンであるGIP（胃抑制ポリペプチド）の作用を持つ新しいタイプの薬剤です。代表的な製剤としてチルゼパチド（商品名：マンジャロ）があり、週1回の皮下注射製剤として2023年に日本で承認されました。マンジャロは天然のGIPをベースに作られたものですが、GIP受容体だけでなくGLP-1受容体にも長時間結合できるため、GIP/GLP-1受容体作動薬に分類されます。
参考）【医師監修】マンジャロとオゼンピックの違いを解説｜ダイエット…
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この薬剤の最大の特徴は、GLP-1受容体だけでなくGIP受容体にも作用することから、GLP-1受容体作動薬よりもHbA1cと体重の改善効果が高いとされている点です。横浜市立大学附属病院の研究グループから報告された18個の質の高い臨床研究をまとめて解析した論文によると、マンジャロの最大容量である15mgを使用すると、HbA1cは2.83%、体重は9.46kg減少したと報告されており、これはGLP-1受容体作動薬の中で最も効果が高いとされるオゼンピック（セマグルチド）の最大容量である1mgでのHbA1c 2.30%、体重4.39kg減少を上回っています。GIPとGLP-1への同時作用によって、脳の食欲中枢に働きかけ、満腹感を得やすくなるとされ、また胃の内容物の排出を遅らせる作用により、食後の血糖値の急上昇を抑制します。
参考）GLP-1受容体作動薬の効果を超えるマンジャロという薬剤につ…
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現在開発中の製剤として、レタトルチド（GLP-1、GIP、グルカゴン受容体の三重作動薬）など、さらに多角的な作用を持つ薬剤の臨床試験が進行中です。これらの新世代製剤は、インクレチンの作用に加えてグルカゴン受容体への作用も組み合わせることで、より強力な代謝改善効果を目指しています。インクレチンベースの治療法は今後も進化を続け、2型糖尿病だけでなく肥満症や心血管疾患、腎臓病などの治療においても重要な役割を果たすことが期待されています。
参考）https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11921982/
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糖尿病サイト - インクレチン製剤の基礎知識と分類体系
ビフィズス菌研究所 - インクレチンの定義と生理作用の詳細
ノボノルディスクファーマ - 膵β細胞におけるGLP-1、GIPの作用機序
糖尿病リソースガイド - DPP-4阻害薬の一覧表と特徴比較
糖尿病リソースガイド - GLP-1受容体作動薬の製剤一覧
日本イーライリリー - マンジャロ（チルゼパチド）の製品情報