インテグラーゼはHIVなどのレトロウイルスが持つ酵素であり、ウイルスDNAを宿主細胞の染色体に組み込む重要な機能を担っています。HIVインテグラーゼは、HIV遺伝子にコードされたウイルス複製に必要な酵素であり、インテグラーゼ阻害薬（INSTI）は、HIVインテグラーゼの触媒活性を阻害することでウイルスの感染拡大を阻止します。具体的には、HIVゲノムの宿主細胞ゲノムへの共有結合的挿入を阻害し、組み込まれなかったHIVゲノムは感染性ウイルス粒子を新たに産生できなくなります。
参考）インテグラーゼ (Integrase)
インテグラーゼ阻害薬には、ラルテグラビル（アイセントレス）、エルビテグラビル、ドルテグラビル、ビクテグラビル、カボテグラビルなどがあり、現在のHIV治療において中心的な役割を果たしています。これらの薬剤は3'プロセッシング活性とストランドトランスファー活性という2つの酵素活性を阻害することで効果を発揮します。ドルテグラビルなどの次世代インテグラーゼ阻害薬は、従来の薬剤と比較して薬剤耐性変異ウイルスに対しても高い有効性を示し、経口吸収性や半減期の面でも優れた特性を持っています。
参考）現在日本で使われている薬剤 - 薬剤耐性HIVインフォメーシ…
重要な点として、インテグラーゼはHIVやレトロウイルスに特有の酵素であり、インフルエンザウイルスのような一本鎖RNAウイルスには存在しないという事実があります。したがって、「インテグラーゼ阻害薬をインフルエンザ治療に使用する」という概念は科学的に正確ではありません。
参考）https://www.igaku-shoin.co.jp/seigo/03456/03456_pp369-370_t.pdf
インフルエンザ治療薬は作用機序により大きく3つに分類されます。第一に、M2蛋白機能阻害薬であるアマンタジンは、A型インフルエンザウイルスのみが持つM2タンパク質のイオンチャネル活性を阻害し、ウイルスの脱殻過程を阻止します。しかし、現在流行しているA型ウイルスの多くがM2阻害剤に対する耐性変異を持つため、臨床での使用は限定的です。
参考）インフルエンザ治療薬について
第二に、ノイラミニダーゼ阻害薬は最も広く使用されている抗インフルエンザ薬であり、オセルタミビル（タミフル）、ザナミビル（リレンザ）、ペラミビル（ラピアクタ）、ラニナミビル（イナビル）の4種類が承認されています。これらの薬剤は、ウイルスが感染細胞から放出される際に必要なノイラミニダーゼという酵素を阻害することで、ウイルスを細胞表面に留まらせ、体内での拡散を抑制します。ノイラミニダーゼ阻害薬はA型・B型インフルエンザの両方に有効で、発症後24～36時間以内に投与されると症状の軽減や病期の短縮などの臨床効果を発揮します。
参考）抗インフルエンザ薬耐性株の検出と性状｜国立健康危機管理研究機…
第三に、2018年に承認されたバロキサビル マルボキシル（ゾフルーザ）は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬という新規の作用機序を有しています。この薬剤はウイルスのmRNA転写の初期段階を阻害することで、ノイラミニダーゼ阻害薬とは異なる段階でウイルスの複製を抑制します。バロキサビルは単回経口投与で治療が完了し、投与後24時間でウイルス量の顕著な減少をもたらすという特徴があります。
参考）https://www.kansensho.or.jp/uploads/files/guidelines/teigen_231130_nashi.pdf
バロキサビル マルボキシルは体内で活性本体であるバロキサビル酸（S-033447）に変換され、この活性体がインフルエンザウイルスの増殖に重要な役割を果たすキャップ依存性エンドヌクレアーゼを選択的に阻害します。インフルエンザウイルスは核内でゲノムRNAの複製と転写を行う際、宿主細胞のmRNA前駆体からキャップ構造を含むRNA断片を切断し、これをプライマーとしてウイルスmRNAの合成を開始します。キャップ依存性エンドヌクレアーゼはこの過程に必須の酵素であり、バロキサビルはこの酵素活性を阻害することでA型およびB型インフルエンザウイルスの増殖を抑制します。
参考）https://jsv.umin.jp/journal/v69-2pdf/virus69-2_187-192.pdf
バロキサビルの作用メカニズムは、インフルエンザウイルスのライフサイクルの初期段階でウイルスRNA合成を阻止するという点で、ウイルスの細胞からの放出を阻害するノイラミニダーゼ阻害薬とは根本的に異なります。この独特のアプローチにより、ウイルスの増殖サイクルの最も早い段階でブロックをかけることが可能となり、感染の拡大を迅速に食い止めることができます。バロキサビルはノイラミニダーゼ阻害薬に耐性を示すウイルスに対しても効果が期待できるため、治療選択肢の拡大に貢献しています。
参考）バロキサビル マルボキシル（ゾフルーザ） href="https://kobe-kishida-clinic.com/respiratory-system/respiratory-medicine/baloxavir-marboxil/" target="_blank">https://kobe-kishida-clinic.com/respiratory-system/respiratory-medicine/baloxavir-marboxil/amp;#8211; 呼…
日本感染症学会のバロキサビル使用に関する提言（キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬の詳細な作用機序と臨床データ）
臨床試験では、12歳以上65歳未満のインフルエンザ患者を対象としたバロキサビル投与群の罹病期間は53.7時間であり、従来薬と比較して症状改善時間の短縮が認められています。さらに、バロキサビルの単回投与により家族内接触者へのインフルエンザ伝播を約30%減少させることが大規模臨床試験で示されており、予防効果も期待されています。
参考）注目論文：バロキサビル治療によるインフルエンザ伝播予防効果の…
抗インフルエンザ薬の使用に伴い、薬剤耐性ウイルスの出現が重要な課題となっています。ノイラミニダーゼ阻害薬については、A型ウイルスでは100倍以上、B型ウイルスでは50倍以上の感受性低下が認められた場合に耐性と判定されます。オセルタミビルに対する耐性は、ノイラミニダーゼ遺伝子の特定の変異（H275Y変異など）により獲得されますが、現在のところノイラミニダーゼ阻害薬耐性ウイルスの検出頻度は比較的低く抑えられています。
参考）抗インフルエンザ薬耐性株サーベイランス 2025年1月24日…
バロキサビルについては、治療経過中にPA/I38X変異を持つ低感受性ウイルスが出現する事例が認められており、これが臨床上の懸念となっています。PA/I38X変異ウイルスは、バロキサビルの標的分子であるRNAポリメラーゼPAサブユニット上にあるキャップ依存性エンドヌクレアーゼの38番目のアミノ酸・イソロイシンがメチオニン、スレオニン、あるいはアスパラギン酸等に置換されたものです。この変異ウイルスは、治療3日後でも排泄されている場合があり、周囲への伝播のリスクが指摘されています。
参考）インフルエンザ情報 - 亀田総合病院 感染症内科
国立感染症研究所によるバロキサビル耐性変異ウイルスの検出状況報告（PA/I38X変異の詳細データ）
国立感染症研究所と全国の地方衛生研究所が共同で実施している薬剤耐性株サーベイランスでは、バロキサビルを使用した患者からPA/I38X変異ウイルスが検出されており、その頻度は小児では10～20%程度と報告されています。重要な点として、耐性変異ウイルスが出現した場合でもインフルエンザは治癒しうることから、抗ウイルス薬の効果は本来限定的であり、多くの患者では自然治癒が期待できる疾患であることが示唆されています。しかし、免疫不全患者や高齢者など重症化リスクの高い患者群では、耐性ウイルスの出現が治療失敗につながる可能性があるため、継続的な監視が必要です。
参考）https://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou01/kouen-kensyuukai/pdf/h28/kouen-kensyuukai_04.pdf
インフルエンザ治療における抗ウイルス薬の位置づけについて、医療従事者は重要な認識を持つべきです。抗インフルエンザ薬は発症後48時間以内に投与することで症状の持続期間を約1日短縮する効果がありますが、すべての患者に必須というわけではありません。健康な成人や小児の多くは抗ウイルス薬なしでも自然治癒が可能であり、薬剤の適応については慎重に判断する必要があります。
参考）ノイラミニダーゼ阻害薬 - Wikipedia
抗インフルエンザ薬の適応を検討すべき患者群としては、以下が挙げられます：
参考）日本感染症学会提言「～抗インフルエンザ薬の使用について～」｜…
薬剤選択においては、患者の年齢、基礎疾患、服薬アドヒアランス、コストなどを総合的に考慮する必要があります。バロキサビルは単回投与で治療が完了するという利便性がある一方で、耐性ウイルス出現のリスクが相対的に高いという課題があります。特に小児患者では耐性ウイルスの出現頻度が高いため、使用には慎重な判断が求められます。
日本感染症学会の抗インフルエンザ薬使用に関する提言（適応患者の詳細な基準と薬剤選択のガイダンス）
さらに、インフルエンザ治療において抗ウイルス薬だけでなく、対症療法や患者教育も重要な要素です。十分な休養、水分摂取、解熱鎮痛薬の適切な使用などの支持療法により、多くの患者で良好な経過が期待できます。医療従事者は、抗ウイルス薬の限界を理解し、過剰な薬剤使用を避けることで、薬剤耐性ウイルスの出現を最小限に抑える責任があります。
HIV感染患者におけるインフルエンザワクチンの有効性は、特に医療従事者が理解すべき重要なトピックです。HIV感染患者では免疫機能が低下しているため、インフルエンザ感染時の重症化リスクが高く、ワクチン接種が強く推奨されます。HIV感染患者を対象とした研究では、インフルエンザワクチン接種により抗体価の上昇が認められ、ワクチンの有効性が示唆されています。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/aidsr1999/5/4/5_4_322/_pdf
HIV感染患者に対するインテグラーゼ阻害薬を含む抗レトロウイルス療法（ART）により、免疫機能が回復している場合、インフルエンザワクチンへの反応性も改善することが知られています。現在の標準的なHIV治療では、2種類のNRTI（核酸系逆転写酵素阻害薬）と1種類のインテグラーゼ阻害薬、あるいは2種類のNRTIと1種類のPI（プロテアーゼ阻害薬）の組み合わせが用いられており、これにより薬剤耐性ウイルスの出現を防ぎ、治療効果を持続させています。
参考）抗HIV薬の作用機序
HIV感染患者がインフルエンザに罹患した際の治療についても特別な配慮が必要です。抗インフルエンザ薬と抗HIV薬との薬物相互作用の可能性を考慮し、特にプロテアーゼ阻害薬を使用している患者では薬剤選択に注意が必要です。また、HIV感染患者では免疫再構築症候群のリスクもあるため、インフルエンザ治療開始後の経過観察を慎重に行うべきです。
インフルエンザ予防においても、HIV感染患者は一般集団よりも高いリスクを有しています。医療従事者は、HIV感染患者に対して毎年のインフルエンザワクチン接種を積極的に勧奨し、流行期における感染予防策の徹底を指導する必要があります。さらに、HIV感染患者の家族や同居者に対してもインフルエンザワクチン接種を推奨し、患者への感染リスクを低減することが重要です。
以上のように、インテグラーゼはHIV治療において極めて重要な標的酵素であり、インテグラーゼ阻害薬は現代のHIV治療の中心を担っています。一方、インフルエンザウイルスはインテグラーゼを持たないため、インフルエンザ治療ではノイラミニダーゼ阻害薬やキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬が用いられます。医療従事者は、これらの薬剤の作用機序、適応、耐性の問題を正確に理解し、患者一人ひとりに最適な治療戦略を提供することが求められます。
参考）作用機序