インターフェロンα/ジドブジン（IFNα/AZT）併用療法は、成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）の中でも特に低悪性度のサブタイプに対して開発された治療法です。この治療法は、症候を有するくすぶり型、または予後不良因子を有さない慢性型のATL患者を対象としています。ATLはヒトT細胞白血病ウイルスI型（HTLV-1）によって引き起こされる末梢性T細胞腫瘍であり、臨床病型によってくすぶり型、慢性型、急性型、リンパ腫型の4つに分類されます。
参考）成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL）に対するインターフェロン…
従来、低悪性度のATLに対しては無治療経過観察（Watchful Waiting）が標準治療とされてきましたが、この方法では急性転化のリスクが常に存在します。IFNα/AZT併用療法は、症状の緩和、急性転化の防止、そして生存期間の延長をもたらすことが期待されています。
参考）インターフェロンα皮下投与およびジドブジン経口投与の併用療法…
日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）では、この併用療法の有用性を検証するため、JCOG1111試験という第III相臨床試験を実施しました。この試験では、IFNα/AZT療法とWatchful Waiting療法をランダム化比較し、併用療法の優越性を科学的に評価する取り組みが行われました。対象患者は20歳以上75歳以下で、施設、病型（くすぶり型/慢性型）、年齢によって割付調整が行われています。
参考）https://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000002unkl-att/2r9852000002uns4.pdf
ジドブジン（AZT、アジドチミジン）は、もともとHIV治療薬として開発された核酸アナログ製剤です。ジドブジンはHIV感染細胞内で宿主細胞のチミジンキナーゼによってリン酸化され、活性型の三リン酸化体（AZTTP）に変換されます。このAZTP三リン酸化体は、デオキシチミジン三リン酸と拮抗してウイルスDNA鎖に取り込まれ、DNA鎖の伸長を停止させることでウイルスの複製を阻害します。
参考）医療用医薬品 : レトロビル (レトロビルカプセル100mg…
ジドブジン三リン酸化体は、HIV逆転写酵素を競合的に阻害する作用も持ち、その親和性は正常細胞のDNAポリメラーゼに比べて約100倍高いため、選択性の高い抗ウイルス作用を示します。ATLの原因ウイルスであるHTLV-1もレトロウイルスであるため、ジドブジンの逆転写酵素阻害作用がATL細胞の増殖抑制に寄与すると考えられています。
参考）成人Ｔ細胞白血病リンパ腫に対するインターフェロンαとジドブジ…
ジドブジンは吸収後、主にUDP-glucuronosyl transferaseによってグルクロン酸抱合を受け、主代謝物GZDVに速やかに代謝されます。副代謝経路として3'-amino-3'-deoxythymidine（AMT）及びそのグルクロン酸抱合体（GAMT）に代謝される経路も存在します。通常の投与量は600mg、1日2～3回の経口内服で、食事に関係なく服用できます。
参考）コンビビル配合錠の添付文書
インターフェロンα（IFNα）は、I型インターフェロンに分類されるサイトカインであり、抗ウイルス作用、抗腫瘍作用、免疫調節作用の3つの主要な生物学的活性を持ちます。IFNαは細胞膜上のI型インターフェロン受容体に結合し、細胞内にシグナルを伝達することで、インターフェロン誘導遺伝子の発現を増加させます。
参考）https://confit-fs.atlas.jp/customer/acrf35/pdf/Lc2-9.pdf
抗腫瘍作用には直接的な機序と間接的な機序があります。直接作用としては、癌細胞に対する細胞増殖抑制作用や、癌細胞・ウイルス感染細胞でのHLA class-I抗原の発現増強が知られています。これにより、免疫担当細胞が癌細胞を認識しやすくなります。間接的な作用としては、細胞障害性T細胞（CTL）、ナチュラルキラー（NK）細胞、マクロファージなどの免疫担当細胞を活性化し、癌細胞やウイルス感染細胞を排除する機能を高めます。
参考）http://www.nihs.go.jp/dbcb/Biologicals/interferon-alpha-ball.html
IFNαの抗ウイルス作用は、ウイルスの遺伝子を切断する物質や、ウイルスのタンパク質合成を妨げる物質を細胞内で産生させることによって発揮されます。ATL治療においては、HTLV-1ウイルスに感染したT細胞の増殖を抑制し、腫瘍細胞に対する免疫応答を強化することで治療効果が得られると考えられています。
参考）様々な病気に用いられるインターフェロンの効果と副作用 href="https://www.kusurinomadoguchi.com/column/interferon-reaction-20040/" target="_blank">https://www.kusurinomadoguchi.com/column/interferon-reaction-20040/amp;#8…
IFNαの投与方法は、導入療法として300万単位から600万単位を1日1回皮下注射で開始し、維持療法では300万単位を継続します。注射部位は上腕、大腿、腹部、臀部などに広く求め、同一部位への短期間の繰り返し投与は避ける必要があります。
参考）https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00068657.pdf
ジドブジンとインターフェロンαの併用療法では、両薬剤の薬物相互作用と副作用の増強に注意が必要です。他のインターフェロン製剤との併用でジドブジンの骨髄機能抑制作用が増強されることが報告されており、定期的な血液学的検査が不可欠です。
参考）https://www.msdconnect.jp/wp-content/uploads/sites/5/2021/10/pi_pegintron_injn.pdf
ジドブジンは多くの薬物相互作用が知られています。特に注意すべき相互作用として、リバビリンとの併用があります。in vitroにおいてリバビリンとの併用によりジドブジンの効果が減弱するとの報告があり、ジドブジンの細胞内におけるリン酸化が競合的に阻害されることが考えられています。また、アトバコンとの併用では、ジドブジンのAUCが33%上昇し、グルクロン酸抱合体の最高血中濃度が19%低下することが報告されています。
参考）https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00057657.pdf
骨髄抑制は、ジドブジンの最も重要な副作用の一つです。貧血、大球性貧血などの赤血球障害が23%、白血球減少、顆粒球減少などの白血球・網内系障害が19%の頻度で発現します。IFNαとの併用により、これらの骨髄抑制作用がさらに増強される可能性があるため、頻回に血液学的検査を行い、患者の状態を十分に観察する必要があります。
参考）レトロビル®／AZT(ZDV)
インターフェロンα製剤の重要な副作用として、間質性肺炎、精神神経症状（抑うつ、自殺企図など）、心血管系障害（狭心症、心筋梗塞、心不全など）があります。これらの副作用について、投与開始前に患者及びその家族に十分説明し、定期的な臨床検査（血液検査、肝機能検査、腎機能検査、心電図検査など）を実施することが求められます。
参考）https://www.mhlw.go.jp/www1/kinkyu/iyaku_j/iyaku_j/anzenseijyouhou/245-1.pdf
海外での小規模な研究では、低悪性度ATLに対するIFNα/AZT療法（N=16）が従来の抗がん剤治療（N=6）と比較して有望な治療成績を示しています。この結果を受けて、日本では大規模なランダム化比較試験が実施されました。
参考）https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2013/0930/shiryo2.pdf
JCOG1111試験は、先進医療Bとして実施され、目標症例数74例に対して段階的に登録が進められました。この試験では、ATLに保険適用のないインターフェロンαとジドブジンを用いて臨床試験を行い、この併用療法の有用性を検証し、両薬剤の本疾患に対する薬事承認（効能追加）を目指しています。初期段階では少数施設で登録を開始し、IFNα/AZT併用療法の安全性に問題がないことが確認された後、実施施設数を順次拡大しています。
参考）臨床研究等提出・公開システム
投与スケジュールは、導入療法と維持療法の2段階に分かれています。導入療法①では、インターフェロンα300万単位を1日1回皮下注射し、ジドブジン600mgを1日3回経口内服します。導入療法②では、インターフェロンαを600万単位に増量します。維持療法では、インターフェロンα300万単位を1日1回皮下注射し、ジドブジン400mgを1日2回経口内服に減量して継続します。最初の10日間は入院治療を行い、その後は外来通院による治療が継続されます。
参考）アフラック先進医療サーチ
この併用療法は、無治療経過観察と比較して、症状の改善、急性転化の遅延、生存期間の延長をもたらす可能性があります。特に、低悪性度ATLの患者にとって、QOLを維持しながら疾患進行を抑制できる治療選択肢として期待されています。今後、臨床試験の結果が明らかになることで、この併用療法がATL診療における標準治療の一つとして確立される可能性があります。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/112/1/112_89/_pdf
IFNα/AZT併用療法を実施する際には、適格基準を満たす患者の選定が重要です。基本的な適格基準として、好中球数≧1,500/mm³、ヘモグロビン≧9.0 g/dL、血小板数≧10×10⁴/mm³、総ビリルビン≦2.0 mg/dL、AST≦100 IU/L、ALT≦100 IU/Lといった血液学的・生化学的基準を満たす必要があります。
参考）https://jcog.jp/document/1111C.pdf
消化器系の副作用として、嘔気、下痢、腹痛、嘔吐、食欲不振、胃炎などが1～11%未満の頻度で発現します。特に吐き気は内服開始後に多く認められますが、1～2か月後に軽快することがあります。これらの症状に対しては、制吐剤などの対症療法を適切に実施することで、治療継続が可能となります。
参考）コンビビル配合錠の効能・副作用｜ケアネット医療用医薬品検索
貧血は内服開始数年後に突然出現することもあり、立ちくらみや労作時息切れなどの症状に注意が必要です。平均赤血球容積（MCV）の増加が特徴的で、大球性貧血として現れることが多いため、定期的な血算検査で早期発見に努めます。腎機能低下により処方量が減量される場合があり、個々の患者の状態に応じた用量調整が求められます。
精神神経症状に関しては、投与開始前に患者及び家族に十分な説明を行い、不眠、不安、抑うつ気分などが出現した場合には直ちに連絡するよう指導することが重要です。これらの症状は治療継続に大きく影響するため、精神科医や心療内科医との連携も考慮すべきです。
参考）https://www.pmda.go.jp/drugs/2003/P200300026/45004500_21500AMY00137_Z100_1.pdf
プロトコール治療中止規準に該当するまで治療を継続しますが、重篤な副作用や疾患進行が認められた場合には、適切なタイミングで治療方針を再検討する必要があります。定期的なフォローアップと多職種チーム医療による包括的な患者管理が、この併用療法の成功には不可欠です。